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荷尔蒙疗法将乳腺癌细胞推向抵抗性睡眠者模式

雌激素受体阳性(ER +)乳腺癌可能通过将某些癌细胞推向长期休眠或“睡眠模式”来对激素疗法产生反应,从而使它们在重新唤醒之前可能保持沉默数十年,从而导致癌症复发和转移。伦敦帝国学院科学家领导的研究结果。

研究人员与英国,意大利和韩国的同事合作,说实验室生长的细胞研究的结果可能有助于确定新的策略,以使这些休眠的癌细胞处于永久睡眠模式,或者可能使其退出休眠状态。以便可以使用现有或新的乳腺癌疗法将其杀死。Luca Magnani博士评论说:“长期以来,科学家们一直在争论激素疗法是否可以通过杀死乳腺癌细胞而起作用,这种疗法是一种非常有效的治疗方法,可以挽救数百万人的生命,或者是否可以将它们转变为休眠的'睡眠状态'?” ,来自皇室外科。

荷尔蒙疗法将乳腺癌细胞推向抵抗性睡眠者模式

“这是一个重要的问题,因为大多数乳腺癌都使用激素治疗。我们的发现表明,这些药物实际上可能杀死某些细胞,并使其他细胞转变为这种睡眠状态。如果我们能够解开这些休眠细胞的秘密,我们也许能够找到一种预防癌症复发的方法,要么将细胞保持在永久性睡眠模式,要么唤醒它们并杀死它们。” Magnani是该论文的主要作者。研究人员在《自然通讯》上发表的报告标题为“ 单细胞转录组学揭示了对内分泌治疗的多步适应 ”。

对患有ER +乳腺癌的患者进行手术切除肿瘤,然后接受靶向内分泌治疗(ET)(通常是芳香酶抑制剂或他莫昔芬)以靶向雌激素受体。作者写道,尽管这种治疗方法确实大大延迟了癌症复发的可能性,但每年约有3%的患者复发,这不可避免地导致癌症扩散或转移。实际上,大约30%接受激素疗法的乳腺癌患者最终会复发-但有时直到初次治疗后20年才复发。研究人员说,这种长期的ET耐药性代表“…对这些患者的治疗最关键的临床问题。”

下一代测序(NGS)技术表明,肿瘤在遗传上是异质的,对于某些癌症,异质性的水平与复发和耐药性有关。研究人员指出,这表明靶向治疗可能导致已经存在于肿瘤中的遗传定义的抗性细胞群迅速扩增,并且当通过治疗杀死其他癌细胞群时,它们可以生存并繁殖。但是,该模型不适用于ER +乳腺癌,后者似乎可以保持数十年的休眠状态。

对于《自然通讯》中报道的研究,该团队结合了活细胞成像,单细胞RNA测序(scRNA-seq)和机器学习技术,来研究ER +乳腺癌细胞的遗传学和可塑性。他们的实验包括约50,000种单人乳腺癌细胞,涉及用现有的内分泌疗法治疗细胞。结果突出显示了处于休眠状态的一小部分细胞。这些预先适应(PA)的细胞显示出独特的转录特征,尽管它们在短期内分泌治疗中存活的能力增强,但它们也经历了转录重编程和基因改变,从而使它们获得了对治疗的完全抵抗力,并使它们得以生存。开始扩散。进一步的研究发现了患者原发性肿瘤中存在这些PA细胞的证据,

研究小组说,睡眠细胞可能为某些乳腺癌为何对治疗和复发产生抗药性提供线索。这项研究还发现,处于休眠状态的细胞更可能在人体中扩散,《帝国》研究的合著者Sung Pil Hong博士解释说:“我们的实验表明,这些睡眠细胞更可能在周围传播。身体。然后他们可以在身体的其他器官中“唤醒”一次,并导致继发性癌症。”

该团队先前的研究调查了为什么乳腺癌细胞对激素治疗具有抗性,这表明细胞可以自己制造“燃料”,因此它们不会因癌症治疗而“饥饿”。研究合著者Iros Barozzi博士解释说,这项新研究提供了另一个难题。IrosBarozzi博士也来自外科和癌症部门:“这些睡眠细胞似乎是细胞对癌症药物产生耐药性的中间阶段。研究结果还表明,这些药物实际上触发了癌细胞进入这种睡眠状态。“…我们仍然不知道这些细胞如何将自己切换到睡眠模式,以及什么会导致它们唤醒。这些都是需要进一步研究解决的问题。”

作者总结说:“这里提供的数据表明,PA细胞是迈向获得抗药性的必经之路,同时仍然需要进行大量重编程才能概括完全抗药性的特征。” “这些结果凸显了ET在单细胞水平上的多方面作用,并提出了涉及非遗传和遗传贡献的多步骤耐药机制……我们认为,ET治疗患者常见的延迟复发可能是研究人员建议,进一步的研究可能会调查在治疗或癌症发展过程中,何时这些PA细胞可能易受感染,其过程由相似的过程介导,其中PA样细胞被选择并被ET阻滞长达10年以上。攻击。

英国癌症研究中心的Rachel Shaw博士在评论该研究时说:“尽管乳腺癌治疗通常是成功的,但某些女性的癌症复发,预后往往较差。弄清楚为什么有时会复发乳腺癌,对于帮助我们开发更好的治疗方法并防止这种情况的发生至关重要。这项研究强调了研究人员现在可以探索的关键途径,以解决可能在治疗后数年醒来的“睡眠”癌细胞,这可能挽救更多患有该病的女性的生命。”

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