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研究人员通过靶向新酶促进结核病的治疗

约翰·霍普金斯大学的研究人员报告说,他们已经为开发新型抗生素奠定了基础,这些新型抗生素通过靶向细菌细胞壁的产生和完整性所必需的酶来对抗无法治愈的,抗药性的细菌如结核病。

他们说,这些发现表明,专门针对最近发现的LD-转肽酶的抗生素药物可以潜在地治愈许多对抗生素有抗药性的感染,这种酶需要在某些细菌中建立细菌细胞壁。

研究人员通过靶向新酶促进结核病的治疗

约翰霍普金斯大学的研究小组说,这项研究的另外一个含义是,针对这种酶的药物可以提供更快,更便宜,更容易获得的抗结核病治疗方法。疾病控制与预防。

Gyanu Lamichhane博士说:“结核病治疗的复杂性和对抗生素耐药性的日益增长对公共健康构成了严重威胁。” 约翰·霍普金斯大学医学院医学副教授。他的团队与约翰·霍普金斯大学克里格艺术与科学学院的Alsoph H. Corwin化学教授Craig Townsend博士,研究团队一起解决了这个复杂的问题。汤森德说:“我们的研究为设计新的能够攻击以前未靶向的细菌酶的抗生素提供了步骤。”

Lamichhane说,从他们研究的根本出发,事实是,如今开出的抗生素中有一半以上属于β-内酰胺类,其作用是中断DD-转肽酶的功能,从而破坏细菌的细胞壁。没有它,细菌会迅速死亡。但是,在2005年,一组研究人员发现了第二种造壁酶,即LD-转肽酶,这种酶可使细菌(如引起TB的细菌)在抗生素治疗中幸存下来。汤森德说:“我们研究了LD-转肽酶的结构,考虑了它的工作原理,并开始制造可用于对抗它的新化合物。”

约翰霍普金斯大学医学院感染病学博士后Pankaj Kumar博士通过从多种细菌中提取LD-转肽酶并使用精密的成像系统检查其详细的分子结构来开始这项新研究的研究在芝加哥的Argonne国家实验室使用高级光子源进行的蛋白质X射线晶体学分析。

通过分析酶的结构,约翰·霍普金斯大学的研究人员能够在碳青霉烯类中设计新化合物,碳青霉烯类是β-内酰胺类抗生素的一个亚类,与LD-转肽酶壁构建酶结合并停止其功能。

在活细菌培养物中,碳青霉烯类由Lamichhane和Townsend的研究小组展示,可以阻止酶的壁构建活性。新化合物甚至可以有效抵抗ESKAPE病原体,ESKAPE病原体是六种细菌,疾病控制和预防中心已将其归为威胁,因为它们易于产生抗生素耐药性。

取得这些成功之后,约翰霍普金斯大学医学院传染病学博士后研究员阿米特·考希克(Amit Kaushik)博士在感染结核病的小鼠体内测试了两种碳青霉烯类药物对结核病的抵抗力。

研究人员用结核菌感染小鼠,并将其分为不同的治疗组。在三周的时间内定期对啮齿动物的肺进行采样,结果表明,即使不使用经典的TB抗生素治疗,新的碳青霉烯类药物(特别是比阿培南)也可以治愈小鼠的TB感染。

Lamichhane说:“我们的数据表明,碳青霉烯类能够通过攻击正确的酶成功地单独治疗了结核感染。”

汤森(Townsend)和拉米哈尼(Lamichhane)说,他们现在的研究重点是创建针对特定细菌的原始化合物的变体。如今,许多常用的抗生素可在广泛的细菌种类上起作用,这意味着除杀死有害细菌外,它们还破坏了人体正常运转所需的友好细菌,这种细菌的破坏会导致危险的副作用。Lamichhane认为,抗生素治疗的未来取决于我们能否成为出色的抗菌素管理者和治疗特定细菌而不影响我们人体自然微生物组的能力。这不仅会减少抗生素的副作用,而且还会减慢未靶向细菌物种的抗生素耐药性的发展。

研究人员现在正在启动临床试验,以测试其中一些新化合物的安全性和有效性。

自从1928年发现青霉素以来,对抗生素的抗药性一直是一种威胁。从历史上看,科学家和医生通过频繁采用新的抗生素治疗方法来保持对细菌的抗药性。但是,随着其他药物的生产变得更加有利可图,抗生素的研发在1980年代直线下降。由于投资新抗生素的积极性下降,并且我们已经大量使用抗生素,因此许多细菌种类已经迅速超过了我们治疗它们的能力。疾病控制与预防中心估计,每年有200万疾病和23,000例死亡是由抗药性细菌引起的 仅在美国,现在医院获得性感染中有70%对抗生素耐药。

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