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有争议的将微生物与阿尔茨海默病联系起来的新举措

编辑的笔记:神经生物学家Ruthitzhaki已经在这个领域工作了20-25年,因此,本文更新了在2016年4月4日对50-plus年的不正确参考。

长期以来,科学家们一直对阿尔茨海默病的根源感到困惑。阿尔茨海默病是一种毁灭性的、典型的致命疾病,目前有500多万美国人丧失了认知和记忆能力。但是在即将发表在“阿尔茨海默病杂志”上的一篇挑衅性的社论中,一群科学家认为这种复杂的疾病可能有一个令人惊讶的简单诱因:微小的脑部感染微生物。这一颇有争议的观点并不新鲜,长期以来一直被认为是异想天开,但越来越多的研究表明,这一观点可能值得考虑和进一步研究。如果研究人员能够证明这一理论,并解决许多争论过的细节-这两项任务都很艰巨,因为脑感染很难研究-阿尔茨海默氏症就可能成为一种可以预防的疾病。

有争议的将微生物与阿尔茨海默病联系起来的新举措

这篇由世界各地31位科学家签署的社论称,在某些易受伤害的人身上-比如带有APOEε4基因变异的人-一个已知的阿尔茨海默氏症危险因素-常见的微生物感染会感染衰老的大脑,并造成令人衰弱的损害。这些微生物可能包括单纯疱疹病毒1型(HSV-1),这是一种普遍存在的引起感冒的病毒,以及肺炎衣原体和伯氏疏螺旋体,它们分别是引起肺炎和莱姆病的细菌。

这一有争议的想法与长期存在的理论相左,即淀粉样β蛋白和τ缠结都是阿尔茨海默病患者大脑中积累起来的,是疾病引起细胞死亡的主要驱动因素。相反,病原体假说的支持者认为,要么病原体诱导脑细胞产生淀粉样蛋白和τ缠结,要么被感染破坏的神经细胞产生它们作为免疫反应的一部分。“我们认为淀粉样蛋白的故事确实起了作用,但它是继发于最初的炎症,”社论的合著者布莱恩·巴林说,他是费城骨病医学学院慢性衰老疾病中心的主任。

对病原体理论持批评态度的人指出,许多支持性的人类研究并没有建立因果关系。在1997年发表在“柳叶刀”(The Lancet)上的一项研究中,该社论的合著者之一、英国曼彻斯特大学(University of曼彻斯特)分子神经生物学家露丝·伊扎克(RuthItzhaki)领导的一个小组报告称,大脑感染HSV-1、同时携带apoeε4基因变异的人患老年痴呆症的可能性是单纯感染或基因变异者的12倍。一种假设是APOEε4变异使HSV-1更容易感染脑细胞,但批评者说,这也可能是基因变异和感染与阿尔茨海默氏症无关的原因。

科学家们试图用动物来确定这种关系的机制。例如,西班牙的研究人员发现,大脑感染HSV-1病毒的小鼠携带APOEε4变异体时产生的病毒DNA几乎是未感染时的14倍。在感染HSV-1小鼠的大脑后,Itzhaki小组发现他们的大脑积累了淀粉样斑。但这些研究也受到了批评-毕竟,老鼠大脑中发生的事情可能不会发生在人类大脑中。

这一理论的举证责任是巨大的,部分原因是不可能在活着的人的大脑中发现像HSV-1这样的感染-它们只能在死后才能看到。斯坦福大学(Stanford University)传染病专家大卫·雷尔曼(David Relman)说:“因果关系的证明是一个重大、关键和非常复杂的问题。”伊扎克同意这一观点,他指出,人们不能仅仅给人注射病毒,然后等待他们是否患上老年痴呆症。(话虽如此,澳大利亚微生物学家巴里·马歇尔终于说服了怀疑论者,认为幽门螺杆菌细菌是通过感染自己引起胃溃疡的。)伊扎克说,一个潜在的解决方案是进行一项试验性临床试验,评估患有轻度阿尔茨海默氏症的HSV-1感染者和APOEε4变异如果使用抗病毒药物是否会得到改善。他们已经在实验室证明,这些药物抑制HSV-1感染细胞中淀粉样斑的产生。但她多次申请资助一项人类研究,到目前为止一直没有成功。

哈佛大学(HarvardUniversity)的神经科医师鲁道夫坦齐(RudolphTanzi)是马萨诸塞州总医院(MassachusettsGeneralHospital)的遗传和衰老研究单位(GenerationResearchUnit)主任,他同意微生物可能在阿尔茨海默病中发挥作用──但他的研究表明,大脑对感染的反应比感染本身更危险。他指出:“我们确实需要认真对待大脑中微生物的作用,但这将比简单地说‘感染导致阿尔茨海默病’更多。”(他没有参与编辑。)在2010年的一项研究中,Tanzi和他的同事报告说,淀粉样蛋白强烈抑制了大脑中的微生物生长,这表明它积累作为对感染的保护性反应。他解释道:“在过去的五年里,从2010年的论文开始,我们发现,在每一个阿尔茨海默氏症模型中,我们都进行了测试–从细胞、飞到污虫到小鼠–β淀粉样蛋白能有效地防止感染。”他说,大脑中甚至只有一些微生物的存在触发了它的积累。

感染也会引起强烈的免疫反应,它们可能会使问题恶化。正常情况下,大脑的免疫细胞称为小胶质细胞,是大脑中清晰的淀粉样蛋白。但是当这些细胞由于感染而被激发时,它们就停止了,从而使蛋白质的积累速度更快。正如坦齐的团队在2014年“自然”杂志的一篇论文中所展示的,淀粉样蛋白填补了大脑,然后引发了τ缠结的产生,从而导致更多的脑细胞死亡。他说:“现在,你患上了完全的疾病。”(科学美国人是斯普林格自然的一部分。)

坦齐说,至于哪种病原体可能是触发因素,HSV--1是一个竞争者,但现在要确定还为时尚早。“我认为我们必须后退几步,说‘什么类型的细菌、病毒和真菌在我们的大脑中积累?’”并以一种不带偏见、不可知论的方式系统地研究这个问题,“他说。他正在领导一个由非营利组织治疗阿尔茨海默氏症基金资助的财团来绘制人类大脑的微生物群图;一旦发现了潜在的重要微生物,就有可能开发神经成像技术来追踪活的个体的大脑中的微生物,他说。

然而,其他阿尔茨海默氏症科学家仍然不相信。圣路易斯华盛顿大学医学院神经学系主任、奈特老年痴呆症研究中心副主任David Holtzman对《美国科学》杂志说,尽管有必要对这一想法进行更多的研究,但”没有明确或确凿的证据表明不同的感染是否或如何影响老年痴呆症的风险。坦齐说,当他在科学会议上提出他的发现和想法时,反应确实是好坏参半。伊扎基经常听到的一个评论是,HSV-1不能导致阿尔茨海默氏症,如果它也被发现,因为它是在老年人的大脑健康。但她指出,其他病原体,包括结核病,也只会导致脆弱个体的症状。

如果微生物确实成为阿尔茨海默氏症的潜在诱因——对大多数人来说,这仍然是一个很大的“如果”——其影响将是巨大的:可能只需接种疫苗预防冒犯性感染就可以预防衰弱的疾病。至少,医生可以在感染伤害大脑之前用抗菌药物治疗。但建立足够的证据来证明这一理论可能需要几十年的时间。除其他挑战外,该地区的研究人员抱怨资金短缺。伊扎基说:“在我从事这项工作的20到25年里,我们的团队几乎一直都面临着极端的困难——我们一直在为一个小公司工作。”

但鉴于数百项针对阿尔茨海默氏症药物的临床试验以盛行的教条为基础失败了,那些致力于各种版本的病原体理论的人认为,这是值得推进的。最重要的是,他们希望他们的社论能鼓励怀疑论者至少考虑微生物在阿尔茨海默氏病中发挥作用的可能性,并支持他们更多地研究它的愿望。巴林说:“我们是在说‘等一下,伙计们-我们从几十年的工作中得到了大量的证据,我们必须停止忽视这些证据’。”

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