生命的磨损会对我们的身体产生累积的影响。我们的器官通过纤维化逐渐变硬，纤维化是一种在我们的身体组织中沉积坚韧的胶原蛋白的过程。每当我们遇到疾病或受伤时，纤维化就会一点一点地发生。最终，这会导致我们的健康状况下降。

“随着年龄的增长，我们通常会积聚更多的纤维化，我们的器官功能失调，”Denisa Wagner博士说，他是细胞与分子医学项目Edwin Cohn儿科学教授，也是波士顿儿童血液学/肿瘤学部的成员。医院和哈佛医学院。

具有讽刺意味的是，纤维化可能源于我们自己的免疫系统试图在受伤，压力相关的疾病，环境因素甚至常见感染期间保护我们。

但波士顿儿童科学家团队认为，预防性治疗可能即将出现。最近由实验医学杂志发表的Wagner及其团队的一项研究确定了一个负责纤维化的基因并确定了一些可能的治疗方案。

“我们在小鼠中记录了单个基因PAD4的缺失对遏制纤维化复杂过程的影响如何，”前博士后研究员，与Thilo Witsch研究的共同主要作者Kim Martinod博士说。 ，MD和Luise Erpenbeck，医学博士，在瓦格纳的实验室。

他们的研究表明，囊性纤维化患者使用的已经FDA批准的药物可以在急性事件(如肺部感染或心脏病发作)中保护我们的器官免受纤维化。展望未来，他们设想每天开发一种能够抑制PAD4的每日一次的药丸，有朝一日可以作为一种预防措施。

PAD4的目的

PAD4基因控制同名的酶。在感染或身体压力的时候，PAD4酶激活一种奇怪的，原始的免疫防御，最终造成的伤害大于好处。白细胞，称为中性粒细胞，自我燃烧并像标枪一样向外喷射自己的DNA链。牺牲自己，爆炸的中性粒细胞及其外展的DNA触手形成所谓的中性粒细胞胞外陷阱(NETs)，其性质可能被用作捕获外来入侵者和堵塞伤害相关出血的网。

尽管NETs试图帮助我们，但它们反作用地引发了一种连锁反应，在我们器官的硬化细胞中沉积了一种阴险的胶原蛋白。每当我们的身体免疫系统释放NETs时，这种胶原蛋白纤维化就会不断堆积。在一生中，累积的纤维化在健康方面是一个比NET释放带来的任何可能的益处更重要的因素。

“抑制PAD4活性，因此在某人的一生中阻止NET的形成可能会对整个器官功能产生巨大影响，我们假设，”瓦格纳说。

Wagner的团队开始展示PAD4，NET释放，衰老和器官纤维化之间的关系。他们研究了与人类非常相似的免疫反应的小鼠。

暗示PAD4与年龄相关的器官衰退

虽然老鼠和人类的年轻心脏含有薄层结缔组织，但老年人心脏通常在心肌细胞之间形成过多的结缔胶原。这降低了心脏有效泵血的能力。

这些鼠标心脏揭示了一个基因对器官衰老影响的惊人故事。图片来源：波士顿儿童医院

为了研究PAD4对年龄相关性心脏纤维化的影响，Wagner的团队将正常小鼠的心脏组织与另一组PAD4基因缺失的小鼠进行了比较。他们观察到没有PAD4的老鼠比正常小鼠纤维化少得多。事实上，这些小鼠的心脏组织看起来与年轻小鼠的心脏组织非常相似，并且随着年龄的增长，它们保持了显着的“年轻”收缩和舒张心脏功能水平。

然后Wagner的团队研究了小鼠肺部的胶原沉积。他们发现，随着小鼠衰老，删除PAD4基因也显着减少了肺纤维化。

研究人员认为，这些观察结果显示，删除小鼠PAD4基因可保护其器官免受与年龄相关的纤维化和功能障碍。

“如果我们能够抑制PAD4或以其他方式阻止人体中的NET释放，我们就可以大大减少与年龄相关的纤维化并改善我们的生活质量，”瓦格纳说。

对于初学者来说，事实证明市场上已有一种药物可以在它们被释放后降解NET。它的工作原理是针对特征为NETs的驱逐的DNA链。

预防纤维化

已经将DNA破坏性酶DNase发展成囊性纤维化(CF)患者目前使用的药物。CF使身体的液体分泌物非常厚，导致粘液积聚和频繁的肺部感染。面对随后的感染，PAD4激活CF患者肺部的多产NET释放。与细菌一起形成凝胶状的碎片层，进一步使肺部衰弱。

为了对抗这种凝胶，CF患者转向DNase的可吸入药物形式。

“在CF患者的肺部，很容易被DNase靶向和破坏，”Wagner说。“因此，通过将DNase的使用范围扩大到更广泛的患有传染病或受伤的患者，我们可以在身体的其他地方清除NETs并防止随后的器官纤维化。”

Wagner的团队在心脏损伤小鼠的实验模型中测试了这种方法，导致心力衰竭，激活PAD4酶并触发NET释放。在一个月内，纤维化和心脏功能下降通常会随之而来。

有趣的是，在心脏损伤后的几天内接受DNase注射的小鼠被保护免于纤维化，几乎与其PAD4基因缺失的小鼠一样(因此根本没有经历过NET释放)。

因此，DNase可能是一种强大的介入治疗。它可能有助于抵抗由各种各样的感染或急性损伤引起的累积器官纤维化。

为了阻止NET释放甚至可能发生，Wagner和她的团队设想了一种PAD4抑制剂药物，可以阻止中性粒细胞被PAD4酶激活。

“随着年龄的增长，口服PAD4抑制剂的开发意图像婴儿阿司匹林一样可以从根本上改善我们的生活质量，”瓦格纳推测。