研究指出了可能引发对新型抗流感药物耐药的病毒突变

圣犹达儿童研究医院的科学家已经发现了一种突变，这种突变可以使流感病毒对一类有前途的新型药物产生抗药性。这些药物中最先进的药物目前处于后期临床试验阶段，并将代表近20年来首批新批准的流感治疗药物。识别和监测阻力对于了解其有效性至关重要。这些发现也为合成具有更高抗病毒性的新化合物提供了线索。

即使有疫苗，流感感染每年仍会影响数百万人。流感药物是重要的第二道防线，但只有一类可用。该病毒可以对这些现有药物产生耐药性，称为神经氨酸酶抑制剂。最广为人知的是Tamiflu和Relenza。

“在这项研究之前，关于这种[新]药物的抗药性模式的信息有限，”相应的作者，圣犹达传染病部门的医学博士，医学博士Elena Govorkova说。“这些信息至关重要，因为没有它，临床医生就不知道阻力的分子标记，所以在试验中监测阻力就像在黑暗的房间里搜索一样。”

该论文的共同第一作者是传染病系的Jeremy Jones和结构生物学系的Gyanendra Kumar。该研究在今天发表在科学期刊mBio上之前在网上发布。它是通过流感研究和监测卓越中心(CEIRS)进行的，该中心由国家过敏和传染病研究所(NIAID)资助，该研究所是美国国立卫生研究院的一部分。

该研究的重点是一种名为内切核酸酶抑制剂的新型化合物，该化合物针对流感病毒需要复制其遗传物质的病毒酶。这些药物被认为是有前景的，因为没有这种酶的活性，病毒就无法复制。抑制剂药物通过插入其中来阻断内切核酸酶的功能，就像钥匙插入锁中一样。

在这项研究中，科学家们研究了流感病毒是否会在暴露于一种名为RO-7的实验性核酸内切酶抑制剂时产生耐药性，RO-7是一种类似于其他临床试验的药物。

研究人员将病毒感染细胞的培养物暴露于药物中以诱导发生抗性突变 - 该方法模拟了抗病毒治疗期间患者可能发生的过程。他们发现在5到10次传代后出现对RO-7的抗性，即使在没有药物的情况下，抗性仍然存在。

抗性病毒的遗传分析揭示了编码内切核酸酶的基因中的单个突变。这种突变巧妙地改变了酶的形状，使得药物不再适合酶分子使其失活。有早期证据表明该突变具有临床意义，因为进行临床试验的科学家已经观察到接受类似药物治疗的患者存在相同的突变。值得注意的是，对RO-7的抗性的出现采取了与当前神经氨酸酶抑制剂的病毒抗性相似的时间过程。

从患者治疗的角度来看，有点令人鼓舞的是，抗性病毒的复制能力似乎稍差，这可能意味着它比敏感版本更不能引起疾病和传播。但是，有必要进一步研究以确定是否属于这种情况。

在关键实验中，该团队的结构生物学家确定了抗性突变如何使病毒核酸内切酶分子紊乱，使药物无法插入其靶标。研究人员比较了与非抗性或抗性酶相关的药物结构。这些详细信息将有助于开发改进形式的药物，这可能会阻碍病毒变异变为抵抗的能力。

琼斯说：“ 这种病毒会发生突变以规避药物结合其位点的能力，这并不奇怪。” “几乎所有的病毒都能做到这一点。但是，鉴于内切核酸酶抑制剂得到广泛应用，临床医生可以通过鉴定这种抗性标记来监测耐药性。对抗药性突变的详细结构理解为药物设计者提供了设计药物的能力。同样依赖于与内切核酸酶蛋白的突变区域相互作用。“

Govorkova强调，即使流感病毒能够对新药产生抗药性，这些药物仍然是一项重要的治疗进展。例如，与需要每天两次给药五天的现有抗病毒药物相比，新药仅需要单剂量有效。

“这种新型药物首次提供了多种药物治疗的潜力，”她说。“众所周知，在丙型肝炎和艾滋病等感染中，联合治疗非常有效，大大减少了耐药病毒变异的出现。我们希望采用与流感相同的策略。”

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