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代理人可以通过抑制疾病细胞中的铜转运来对抗癌症

2019-07-12 14:08:45 • 来源：

药物发现：小分子选择性地抑制铜运输途径中蛋白质之间的相互作用

正常细胞围绕铜离子穿梭以保持关键过程，例如线粒体中的能量产生，顺利运行。但癌细胞也使用铜贩运来生长和扩散。

代理人可以通过抑制疾病细胞中的铜转运来对抗癌症

埃默里大学医学院的陈静，中国科学院上海药物研究所的姜华良，芝加哥大学的川和及其同事现已开发出一种阻断癌细胞铜转运的选择性方法(Nat .Chem。2015，DOI：10.1038 / nchem.2381)。通过筛选200,000个类似药物的小分子数据库，研究人员发现了一种有希望的化合物DC_AC50，用于癌症治疗。他们通过测试数据库命中抑制蛋白质 - 蛋白质相互作用导致铜转运和减少癌细胞增殖的程度来调整化合物。

科学家们已经发现了一种干扰铜运输的分子四硫代钼酸盐，并在针对癌症的临床试验中对其进行了测试。但四硫代钼酸盐是一种铜螯合剂：它通过非选择性螯合铜离子抑制细胞中的铜转运。有时候，螯合剂会阻塞过多的铜，抑制正常细胞中基本的铜基过程并引起副作用。

铜运输

伴侣蛋白(绿色)通过每个蛋白质上两个半胱氨酸(-SH基团)之间的配体交换将铜离子转移到铜依赖性蛋白质(丁香)。DC_AC50与分子伴侣结合并抑制这种相互作用。

图片来源：Nat。化学。

相比之下，DC_AC50通过抑制铜转运途径中蛋白质之间的相互作用起作用：它可以防止伴侣蛋白(称为Atox1和CCS)将铜离子传递给使用它们运行重要细胞过程的酶。癌细胞是Atox1和CCS的重度使用者，因此DC_AC50选择性地影响癌细胞。

该团队已将DC_AC50授权给位于中国苏州的Suring Therapeutics，用于开发抗癌疗法。该集团还计划进一步调整DC_AC50以开发更强大的版本。

研究过四硫代钼酸盐的西北大学的托马斯·奥哈洛兰(Thomas O'Halloran)评论说，“药物设计的挑战正在触及其中一种铜依赖性过程，而不会影响正常细胞依赖的管家功能。DC_AC50似乎阻止了铜金属伴侣蛋白的功能，而没有直接与其货物铜离子相互作用。作为新一类抑制剂的第一个成员，它提供了一种新的方式来询问铜贩运障碍的生理学并可能进行干预。“

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