研究可能为自身免疫性疾病患者带来新的治疗方法

免疫系统被编程为消除身体的生物坏人 - 如病毒和危险的细菌 - 但其精确度无法保证。在数以千万计患有自身免疫性疾病的美国人中，该系统将正常细胞误认为是恶意入侵者，促使身体进行自我毁灭性行为。这种多样化的病症，包括I型糖尿病，狼疮和多发性硬化症，可能非常难以治疗。

在Nature Communications的一份新报告中，Thomas Tuschl实验室的研究人员描述了他们开发的小分子，这些小分子抑制了与误导的免疫反应有关的主要酶之一。这项研究可以为患有某些自身免疫性疾病的人带来新的治疗方法，更广泛地说，可以揭示自身免疫的原因。

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在包括人类在内的真核生物中，DNA通常存在于细胞核中，或存在于其他隔离的细胞器中，例如线粒体。因此，如果在这些区室外发现DNA - 在细胞的细胞质中 - 免疫系统会进入高度警戒状态，假设遗传物质被入侵的细菌或病毒泄漏。

2013年，研究人员发现了一种名为环状GMP-AMP合酶(cGAS)的酶，它可检测并结合细胞溶质DNA以引发连锁反应 - 一系列细胞信号传导事件导致免疫激活，通常以破坏DNA脱落病原体。

然而，细胞溶质DNA并不总是感染的标志。有时它是由身体自身的细胞产生的 - 而cGAS并不区分传染性和无害的DNA。该酶将与完全无害的遗传物质结合，即使在没有入侵者的情况下也能促进免疫反应。

没有特异性。因此，除了感知外来的微生物DNA外，cGAS还可以检测宿主产生的异常胞质DNA。缺乏自我与非自我特异性可能会导致自身免疫反应。“

自从发现cGAS以来，Tuschl实验室的研究人员一直在寻求了解其潜在的临床相关性。如果自身免疫性疾病是错误激活的免疫系统的结果，那么他们可能认为，cGAS抑制剂可用于治疗这些疾病。

到目前为止，还没有强效和特异性的小分子化合物来阻断人类细胞中的cGAS，尽管研究人员之前发现了一种可以在小鼠细胞中发挥作用的化合物。为了填补这一空白，Tuschl的团队与洛克菲勒的高通量和光谱资源中心合作，扫描了一个由近30万个小分子组成的库，寻找可能针对人类cGAS的小分子。

通过他们的筛选，研究人员发现了两种对cGAS有一定活性的分子 - 但这一结果只是开发一种可能用于临床环境的抑制剂的长期过程的开始。

“图书馆化合物的命中是一个很好的起点，但它们不够强大，”喇嘛说。“因此，我们将它们用作分子支架，在其上进行改进，以增加效力和减少毒性的方式改变它们的结构。”

研究人员与Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute合作，修改了一种原始支架，创造了三种阻断人体细胞cGAS活性的化合物 - 使它们成为第一个具有这种能力的分子。Memorial Sloan Kettering癌症中心的研究人员进行的进一步分析显示，这些化合物通过楔入酶的口袋来抑制cGAS，这是其活化的关键。

这些化合物现在正在进一步优化用于患者的潜在用途，最初的重点是治疗罕见的遗传性疾病Aicardi-Goutières综合征。患有这种病症的人会积聚异常的细胞溶质DNA，从而激活cGAS，导致严重的神经系统问题。因此，阻断该酶的药物对于患有该疾病的患者具有巨大的治疗价值，其目前几乎没有治疗选择。

“这类药物还可能用于治疗更常见的疾病，如系统性红斑狼疮，以及可能包括炎症性疾病的神经退行性疾病，如帕金森病，”Tuschl说。

此外，研究人员认为这些化合物可以作为实用的实验室工具。

“现在，科学家将拥有简单的方法来抑制人体细胞中的cGAS，”喇嘛说。“这对于研究和理解导致自身免疫反应的机制非常有用。”

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