检查点抑制剂在免疫疗法中起关键作用。不幸的是，它们不能一直工作。由于大部分未知的原因，一些患者对检查点抑制剂治疗有反应，而其他患者则没有。

科罗拉多大学(CU)癌症中心的科学家在癌症免疫学研究中发表了一项研究(“组蛋白去乙酰化酶抑制剂对PD1阻断性B细胞淋巴瘤的敏感性”)，他们说，这项研究提供了一些见解并可能进入这个问题：在B细胞淋巴瘤的小鼠模型中，添加组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂使癌症对抗PD1治疗敏感。

“我认为这种组合绝对值得尝试，”王医生，CU医学博士，CU癌症中心研究员，CU医学院免疫学和微生物学系副教授说。

这种组合起作用的原因有点复杂。然而，这可能有助于解释为什么一些患者对抗PD1免疫疗法无效，以及为什么在实验室中看起来如此有前景的HDAC抑制剂在很大程度上不能成功治疗患者。

原因与另一组蛋白质有关，即主要组织相容性复合物(MHC)。事实上，MHC描述了几类蛋白质。基本上，MHC蛋白从细胞内部捕获少量蛋白质，并将它们呈递在细胞表面，供我们的T细胞检查。当T细胞识别出位于MHC盘片上的危险抗原时，它们会攻击该细胞，除非T细胞被PD1 / PD-L1相互作用停用。

如果癌细胞没有MHC蛋白，那么免疫疗法是否阻断PD1 / PD-L1相互作用并不重要。没有MHC，癌细胞不会产生抗原，因此免疫系统没有任何危险。

“PD1阻断在一部分B细胞淋巴瘤患者(例如经典霍奇金淋巴瘤)中有效;然而，大多数患者对抗PD1治疗没有反应。为了研究PD1抗性，我们使用了同种型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)(OKI-179)和小鼠成熟B细胞淋巴瘤，G1XP淋巴瘤，其免疫抑制特征类似于人B细胞淋巴瘤。研究人员在他们的研究文章中写道，包括主要组织相容性复合体(MHC)I类和II类的下调，CD8 +和CD4 +肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的消耗，以及PD1-阻断抗性。

“使用两种淋巴瘤模型，我们显示用OKI-179和抗PD1阻断PD1阻断的B细胞淋巴瘤的治疗抑制了生长;此外，对单一或组合治疗的敏感性需要肿瘤来源的MHC I类，并且与MHC II类表达水平正相关。我们得出结论，OKI-179通过增强肿瘤免疫原性使淋巴瘤对PD1阻断敏感。此外，我们发现不同的HDACi对肿瘤和T细胞表现出明显的影响，但相同的HDACi可以差异地影响不同人B细胞淋巴瘤的HLA表达。

“我们的研究强调了HDACi对抗肿瘤反应的免疫学作用，并表明最佳治疗效果需要个性化设计和基于预后生物标志物(如MHC)和HDACi个体谱的合理组合。”

“T细胞在MHC的背景下识别抗原。没有MHC，就不能提供抗原。大约60%的弥漫性大B细胞淋巴瘤下调MHC，“Wang解释说。

这是故事的一个方面：抗PD1免疫疗法可能不适用于下调MHC的癌症。另一方面：似乎被称为HDAC抑制剂的一类药物上调MHC。具体而言，该研究表明，实验性HDAC抑制剂OKI-179(由OnKure Therapeutics提供，目前在CU癌症中心的I期临床试验中)就像一个开关：没有OKI-179，该组的B细胞淋巴瘤模型抵制抗PD1治疗;随着OKI-179加入抗PD1治疗，癌细胞被杀死。

“我们用这种HDAC抑制剂治疗了我们的B细胞淋巴瘤小鼠模型。单独使用抑制剂有一定的效果，但是当我们将它与抗PD1结合使用时效果要好得多。双重抑制 - 无论是HDAC还是PD1 - 都取得了更好的效果，“王继续说道。

最后，该研究可能有助于解释为什么以前的HDAC抑制剂一直在努力。请记住，有两个系统在起作用 - PD1 / PD-L1相互作用以及呈递抗原的MHC蛋白。HDAC抑制剂可能上调MHC蛋白，这是积极的，但目前的研究表明，HDAC抑制剂也可能上调PD-L1，帮助癌细胞自我胡椒，这些白旗可以使免疫系统失活。

现在想象一下这个解决方案：HDAC抑制剂上调MHC，并且作为不幸的副产物上调PD-L1。但是抗PD1检查点抑制剂会使免疫系统识别出所有这些额外的PD-L1。HDAC抑制剂恢复MHC，为T细胞提供更多抗原，使抗PD1治疗更好;并且抗PD1疗法使我们的T细胞不会识别癌细胞上任何额外的PD-L1，从而使HDAC抑制剂更好地发挥作用。在这种情况下，HDAC抑制剂与抗PD1的组合大于单独使用的每种药物的总和。

“我们认为这种免疫效应非常重要。本文强调HDAC的免疫作用。如果您的HDAC抑制剂正在上调PD-L1，那么您不会单独使用它。但如果你也阻止PD1，HDAC抑制看起来更成功，“王说。