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发现HDAC抑制剂可以使癌症对抗PD1治疗敏感

检查点抑制剂在免疫疗法中起关键作用。不幸的是,它们不能一直工作。由于大部分未知的原因,一些患者对检查点抑制剂治疗有反应,而其他患者则没有。

发现HDAC抑制剂可以使癌症对抗PD1治疗敏感

科罗拉多大学(CU)癌症中心的科学家在癌症免疫学研究中发表了一项研究(“组蛋白去乙酰化酶抑制剂对PD1阻断性B细胞淋巴瘤的敏感性”),他们说,这项研究提供了一些见解并可能进入这个问题:在B细胞淋巴瘤的小鼠模型中,添加组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂使癌症对抗PD1治疗敏感。

“我认为这种组合绝对值得尝试,”王医生,CU医学博士,CU癌症中心研究员,CU医学院免疫学和微生物学系副教授说。

这种组合起作用的原因有点复杂。然而,这可能有助于解释为什么一些患者对抗PD1免疫疗法无效,以及为什么在实验室中看起来如此有前景的HDAC抑制剂在很大程度上不能成功治疗患者。

原因与另一组蛋白质有关,即主要组织相容性复合物(MHC)。事实上,MHC描述了几类蛋白质。基本上,MHC蛋白从细胞内部捕获少量蛋白质,并将它们呈递在细胞表面,供我们的T细胞检查。当T细胞识别出位于MHC盘片上的危险抗原时,它们会攻击该细胞,除非T细胞被PD1 / PD-L1相互作用停用。

如果癌细胞没有MHC蛋白,那么免疫疗法是否阻断PD1 / PD-L1相互作用并不重要。没有MHC,癌细胞不会产生抗原,因此免疫系统没有任何危险。

“PD1阻断在一部分B细胞淋巴瘤患者(例如经典霍奇金淋巴瘤)中有效;然而,大多数患者对抗PD1治疗没有反应。为了研究PD1抗性,我们使用了同种型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)(OKI-179)和小鼠成熟B细胞淋巴瘤,G1XP淋巴瘤,其免疫抑制特征类似于人B细胞淋巴瘤。研究人员在他们的研究文章中写道,包括主要组织相容性复合体(MHC)I类和II类的下调,CD8 +和CD4 +肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的消耗,以及PD1-阻断抗性。

“使用两种淋巴瘤模型,我们显示用OKI-179和抗PD1阻断PD1阻断的B细胞淋巴瘤的治疗抑制了生长;此外,对单一或组合治疗的敏感性需要肿瘤来源的MHC I类,并且与MHC II类表达水平正相关。我们得出结论,OKI-179通过增强肿瘤免疫原性使淋巴瘤对PD1阻断敏感。此外,我们发现不同的HDACi对肿瘤和T细胞表现出明显的影响,但相同的HDACi可以差异地影响不同人B细胞淋巴瘤的HLA表达。

“我们的研究强调了HDACi对抗肿瘤反应的免疫学作用,并表明最佳治疗效果需要个性化设计和基于预后生物标志物(如MHC)和HDACi个体谱的合理组合。”

“T细胞在MHC的背景下识别抗原。没有MHC,就不能提供抗原。大约60%的弥漫性大B细胞淋巴瘤下调MHC,“Wang解释说。

这是故事的一个方面:抗PD1免疫疗法可能不适用于下调MHC的癌症。另一方面:似乎被称为HDAC抑制剂的一类药物上调MHC。具体而言,该研究表明,实验性HDAC抑制剂OKI-179(由OnKure Therapeutics提供,目前在CU癌症中心的I期临床试验中)就像一个开关:没有OKI-179,该组的B细胞淋巴瘤模型抵制抗PD1治疗;随着OKI-179加入抗PD1治疗,癌细胞被杀死。

“我们用这种HDAC抑制剂治疗了我们的B细胞淋巴瘤小鼠模型。单独使用抑制剂有一定的效果,但是当我们将它与抗PD1结合使用时效果要好得多。双重抑制 - 无论是HDAC还是PD1 - 都取得了更好的效果,“王继续说道。

最后,该研究可能有助于解释为什么以前的HDAC抑制剂一直在努力。请记住,有两个系统在起作用 - PD1 / PD-L1相互作用以及呈递抗原的MHC蛋白。HDAC抑制剂可能上调MHC蛋白,这是积极的,但目前的研究表明,HDAC抑制剂也可能上调PD-L1,帮助癌细胞自我胡椒,这些白旗可以使免疫系统失活。

现在想象一下这个解决方案:HDAC抑制剂上调MHC,并且作为不幸的副产物上调PD-L1。但是抗PD1检查点抑制剂会使免疫系统识别出所有这些额外的PD-L1。HDAC抑制剂恢复MHC,为T细胞提供更多抗原,使抗PD1治疗更好;并且抗PD1疗法使我们的T细胞不会识别癌细胞上任何额外的PD-L1,从而使HDAC抑制剂更好地发挥作用。在这种情况下,HDAC抑制剂与抗PD1的组合大于单独使用的每种药物的总和。

“我们认为这种免疫效应非常重要。本文强调HDAC的免疫作用。如果您的HDAC抑制剂正在上调PD-L1,那么您不会单独使用它。但如果你也阻止PD1,HDAC抑制看起来更成功,“王说。

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