传染性细菌中的抗生素抗性在世界范围内是一个日益严重的问题，其中很大一部分是由于抗生素的过度使用。写自然生物技术，López-Igual等。图1显示了从内部选择性地毒害抗生素抗性霍乱弧菌(霍乱弧菌)的一种极好的方法。作者的目的是为标准的广泛抗生素提供高度针对性的替代品。

我们目前散布过度使用抗生素引起了一些问题，一个是抗生素耐药细菌的出现。另一个原因是，典型的广谱抗生素不仅影响目标致病(致病)细菌，而且影响我们的正常有益细菌，它们可以保护我们免受感染，并可能影响人体的许多其他方面，包括体重，情绪和过敏(见go) .nature.com / 31x0csa)。López-Igual及其同事提出的方法的特殊性可以避免这两个问题。

作者的方法建立在细菌转移某些遗传物质(“可动员的”DNA)细胞与细胞接触的能力的基础上，这一过程称为结合。López-Igual等。利用这种现象将一组编码毒素的基因(一种叫做CcdB的蛋白质)及其解毒剂(一种叫做CcdA的蛋白质)从供体细菌转移到它们的邻居中。该系统的设计是为了使毒素仅在霍乱弧菌中产生，解毒剂只能在对抗生素敏感的霍乱弧菌中产生，因此只会抗生素抗性的霍乱弧菌被杀死。

López-Igual等。使用了几个聪明的技巧，以确保只在靶细胞中发生毒性。首先，他们将编码毒素的基因设计为受弧菌特异性蛋白质控制，即转录因子ToxR(这对霍乱弧菌引起疾病至关重要)。这意味着，如果编码毒素的基因通过缀合转移到其他细菌物种，则不能制造毒素。其次，为了确保任何抗生素敏感的霍乱弧菌接种者不会死亡，作者在可动员基因组中包括编码解毒剂的基因。这种解毒剂是在所有抗生素敏感的霍乱弧菌中制成的，但在耐抗生素的霍乱弧菌中没有，因为在后一种细菌中，抗抑郁蛋白的产生被阻抑蛋白SetR关闭，后者由这些细菌中的抗生素抗性遗传元件SXT编码，并且还调节它们。

然而，仅仅存在解毒剂可能不足以防止杀死不打算靶向的细菌。CcdB毒素具有很强的活性，可迅速起作用，通过对其遗传物质造成广泛破坏来杀死细菌 - 它通过抑制一种叫做促旋酶的酶，将其锁定在DNA上，从而导致DNA断裂。因此，作者建立了一种延迟机制 - 产生一个滴答作响的定时炸弹，仅在一段时间后变得致命。

为此，他们插入了一个遗传模块，将一种称为内含肽的特殊蛋白质编码到毒素基因中。修饰的毒素基因的表达产生非功能性毒素，内含肽蛋白通过称为剪接的过程从中随时间切除，从而产生功能性毒素。其效果是延迟毒素的致命作用，让接受它的细菌有时间作出反应。毒素成熟所需的时间允许抗生素敏感的细菌产生足够的解毒剂以存活。然而，如果细菌是抗生素抗性的，则不产生解毒剂，并且在毒素成熟后，细胞将死亡。

López-Igual等。接着表明他们的方法不仅限于单一类型的毒素蛋白，而是其他 - 即HigB2(靶向一种称为mRNase的酶)，RelE4(抑制蛋白质合成)和ParE2(另一种促旋酶抑制剂) ) - 在内含肽介导的剪接后也起作用。最后，他们在三种天然的霍乱弧菌栖息地中测试了它们的方法：水，斑马鱼幼虫和甲壳类动物幼虫。他们发现他们的方法可以在所有三个栖息地根除抗生素抗性霍乱弧菌。他们使用的特定调节剂仅适用于霍乱弧菌，但该系统可以很容易地适应不同的细菌。

其他的研究2，3已经使用细菌-感染病毒以及缀合方法递送DNA-或RNA消化酶称为核酸酶靶向耐药菌。López-Igual及其同事的方法与这些相比如何?它们系统的一个优点是可以抵抗内部威胁的细菌数量减少，每107个接收毒素的细菌就有一个这样的“逃逸突变体”，这是一种逃逸突变体，比其低至少一百倍。与基于病毒的方法发现了2，3。

然而，这种逃逸率不足以阻止阻力的发展。需要考虑的一个因素是目标细菌的典型种群大小4。如果群体大于预测产生逃逸突变体的大小，那么抗性细菌将已经存在。患有霍乱的人每克粪便产生大约108V霍乱弧菌，与疾病爆发相关的水库可能会携带更多的细菌5。在如此庞大的种群中，可能有数千种突变细胞对毒素具有抗性，并且不会受到本文所述杀灭系统的影响。进一步的研究应该尝试找出这种阻力背后的机制，并找到优化系统的方法。

一般来说，缀合方法的一个问题是它们是低效的，实际上只有少数细胞接收基因。生成功能性治疗可能需要做两件事：首先，使用几种毒素和/或传递系统，试图限制逃避突变体的数量;第二，提高基因转移效率。虽然López-Igual及其同事的系统可能不会立即解决抗生素耐药性霍乱感染的问题，但它可能对危重病人的替代治疗方法做出重要贡献。

最后一个问题可能更深刻。以霍乱为特征的严重水样腹泻每年导致约100,000人死亡6。考虑到这个严峻的统计数据，为什么当你试图杀死它们时，只针对抗生素抗性细菌呢?可能的好处可能是对霍乱弧菌的选择压力较低，以抵抗这种新的杀灭方法。然而，人们需要提前知道感染确实是抗生素抗性的，或者也可能需要同时使用抗生素来治疗感染。也许是López-Igual等人描述的系统。应该被视为一个有趣的概念验证，说明未来如何使用选择性抗生素替代品：它可以很容易地被修改以针对所有霍乱弧菌，无论它们是否具有抗生素抗性。