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抗疟疾药物确定了潜在的新目标

2019-06-17 09:02:09 • 来源：

新描述的蛋白质可能是对抗抗药性疟疾寄生虫的有效靶标。蛋白质，转录因子PfAP2-I，调节与寄生虫入侵红细胞有关的许多基因，这是寄生虫复杂生命周期的关键部分，可能是新抗疟药物的目标。描述蛋白质PfAP2-I及其在侵袭过程中的作用的论文将于2017年6月14日发表在Cell Host&Microbe杂志上。

抗疟疾药物确定了潜在的新目标

宾夕法尼亚州立大学生物化学与分子生物学教授，该论文的第一作者ManuelLlinás说：“现实情况是每种已知的抗疟疾药物都有抗寄生虫。”“我们需要针对寄生虫生物学不同方面的新药。”

世界上将近一半的人口生活在有传播疟疾风险的地区，疟疾是一种严重的，有时是致命的疾病，会产生发烧，发冷和流感样疾病等症状。根据世界卫生组织的数据，2015年报告的疟疾病例超过2.12亿，估计有429,000人死亡，其中大多数发生在撒哈拉以南非洲的幼儿身上。

疟疾是由疟原虫寄生虫引起的，疟原虫寄生虫具有复杂的3阶段生命周期。携带寄生虫的蚊子叮咬一个人后，寄生虫会感染肝细胞，在那里它会生长并繁殖。寄生虫然后侵入红细胞，在那里它们进一步繁殖，释放子寄生虫或裂殖子，这反过来又必须侵入新的红细胞。在这个周期性的48小时红细胞生命阶段表达疟疾的症状。

“很简单，如果你防止寄生虫入侵红细胞，你可以预防任何疾病，”Llinás说。“我们想要了解这种入侵过程是如何在基因水平上受到调节的。疟原虫的一个独特特征是它具有极少的转录因子 - 与特定DNA序列结合的蛋白质，以指导应该打开哪些基因以及何时开启。大多数多细胞生物都有数百种这样的调节因子，但据我们所知，寄生虫有一个叫做Apicomplexan AP2蛋白的转录因子家族。其中一种转录因子是PfAP2-I。

PfAP2-I是恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)中第一个已知的入侵基因调节因子 - 导致最致命的疟疾形式的物种。总的来说，PfAP2-I特异性调节超过150个基因，其中18%已知参与红细胞侵袭过程。这项新研究还表明，PfAP2-I可能会募集另一种蛋白质Bromodomain Protein 1(PfBDP1)，这种蛋白质之前被证明与红细胞的侵袭有关。在感染的这个关键阶段，这两种蛋白质可以一起调节基因转录。

“长期以来，红细胞入侵一直被认真考虑作为抗疟疾疫苗的候选者，”Llinás说。“那些裂殖子的蛋白质，可帮助寄生虫结合并拉自己的一个新的红色内表面上发现的许多蛋白质血细胞已经有针对性的疫苗，但他们都失败了。为什么呢?表面蛋白质非常多余，所以除非你干扰所有这些，否则你无法阻止入侵。但是破坏PfAP2-I会阻止入侵计划首先被打开。“

而不是用疫苗靶向裂殖子表面蛋白，新药可以专注于抑制PfAP2-I。防止PfAP2-I与DNA结合并启动侵袭基因的表达，或阻止PfAP2-I募集其他重要蛋白如PfBDP1，在其进入红细胞阶段之前就会阻止感染。由于PfAP2-I在人体中没有相似之处，因此靶向该转录因子的药物可能具有特异性的额外益处，使其更安全，对人类的潜在副作用更少。

“现在我们知道入侵过程是如何受到监管的，”Llinás说，“我们通过药理干预对寄生虫进行了全新的研究。”

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