美国和西班牙研究人员的研究发现，遗传性肌肉疾病(称为肢带型肌营养不良症2型)(LGMD2B)的相对迟发症状是由于修复肌肉所涉及的细胞类型之间的沟通问题而发生的。小鼠研究结果和人体组织检测结果表明，这种受损的通讯指导一种称为纤维/脂肪形成前体(FAPs)的细胞分化为脂肪细胞，随着时间的推移，脂肪细胞会形成脂肪沉积而不是新的肌肉。

“我们提出了一种前馈环，其中重复的肌纤维损伤会引发慢性炎症，随着时间的推移，会产生促进FAP积聚并分化成脂肪的环境，”Jyoti K. Jaiswal博士评论说，他是遗传研究中心的首席研究员。儿童国家卫生系统的医学研究。“这反过来又导致更多的肌纤维受损。”Jaiswal是该团队论文的资深作者，今天在Nature Communications上发表，题为“纤维脂肪祖细胞导致肢体肌营养不良症肌肉萎缩2B”。

LGMD2B是由dysferlin基因突变引起的一组肌肉疾病之一，dysferlin是修复受损肌纤维所必需的蛋白质。缺乏dysferlin会损害肌纤维修复并导致慢性肌肉炎症。目前尚不清楚的是，鉴于受影响个体出生时缺乏dysferlin，典型症状往往要在成年早期才出现。作者评论说：“......缺陷并不能解释患者或小鼠模型中出现的晚期和突发性疾病发作，进行性特征或特定肌肉受累。”

最近的研究已经发现有症状的发病过敏患者和小鼠模型的肌肉组织中的脂肪沉积。科学家们写道，力量训练也会加剧患者的这种现象，“这表明肌纤维损伤与脂肪细胞替代LGMD2B肌肉之间存在联系”。该团队以前的研究表明，在dysferlin缺乏的肌纤维中，损伤和脂肪沉积之间存在联系蛋白A2(AnxA2)。基于这一发现，研究人员进一步研究了dysferlin损失对肌肉组织中FAP细胞的影响。

他们的结果，在dysferlinopathic患者和小鼠模型中，发现在没有dysferlin的情况下，肌肉逐渐增加AnxA2的表达，AnxA2也参与修复受损的肌纤维。但在出现dysferlinopathy的情况下，AnxA2随着时间的推移在肌纤维外积累，并引发肌肉内FAP数量增加，并分化为脂肪细胞。该团队的实验表明，将纯化的dysferlinopathic FAP暴露于AnxA2导致自发性脂肪形成FAP分化加倍。集体数据提供了“直接证据支持细胞外AnxA2不仅是必需的，而且足以驱动FAP介导的体内脂肪形成转化再生的dysferlinopathic肌肉。”

科学家还表明，使用小分子抗癌基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂batimastat阻断AnxA2或化学抑制脂肪形成FAP分化有效地阻止了脂肪形成的肌肉损失。Batimastat疗法显示在体外减少FAP脂肪形成，以及阻止体内损伤引发的脂质形成。Batimastat还增加了实验模型中的肌肉功能。

该团队与巴塞罗那Santa Creu医院的同事合作，检查了轻度至重度症状的LGMD2B患者的肌肉活检组织。他们发现脂肪形成沉积物起源于肌纤维之间的细胞外基质空间，并且累积程度与疾病严重程度增加有关。在dysferlin缺陷型动物模型中，肌纤维之间脂质积累增加与疾病严重程度之间存在类似的联系。肌肉损伤会加速这一过程，在健康组织被肌肉细胞占据的区域引发脂肪形成替代。“脂肪细胞积聚成为导致患者肌肉功能突然下降的成核事件，”主要研究作者Marshall Hogarth博士说。

Jaiswal指出，研究结果指出了治疗相关的dysferlinopathies的新方法。“FAPs的积累和脂肪形成分化是导致肌病的肌肉功能下降的原因。逆转这种情况可以为LGMD2B提供治疗，LGMD2B是一种无法有效治疗的破坏性疾病。“

“在这里，我们提供的证据表明，dysferlinopathy的疾病发作和进展不仅仅由肌纤维和炎症细胞特异性缺陷驱动，而是由于细胞外生态位的产生导致肌肉驻留FAP的增殖和脂肪形成分化，”作者总结道。 “...虽然dysferlinopathy是由肌纤维特异性缺陷驱动的，但肌纤维，炎症细胞和FAP之间的细胞相互作用受损是导致疾病发生和严重程度的原因。这种疾病的观点开辟了以前未被认识到的干预途径。“

作者指出，潜在的治疗策略可能包括使用MMP抑制剂如batimastat，还有其他药物如异丙嗪，它们也能抑制FAP脂肪形成。“无论精确的治疗方法是否有效，我们的研究都将FAP的积累和脂肪形成分化鉴定为中枢靶点，以防止细胞缺陷的沉淀进入dysferlinopathies的突然疾病发作。此外，这些疗法将补充正在进行的终止分化肌纤维中dysferlin表达的努力。“