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新发现的酶机制将生理钟和脂肪代谢联系起来

2019-05-31 09:12:00 • 来源：

据普林斯顿大学的一组研究人员报告，Nocturnin用于控制脂肪代谢和能量使用等日常工作，其工作方式与先前的想法完全不同。根据本周发表在Nature Communications上的一项研究，新发现的机制揭示了酶的日常波动与其在体内的能量调节作用之间的分子联系。

新发现的酶机制将生理钟和脂肪代谢联系起来

Nocturnin以这种方式工作的认识将指导我们对睡眠，氧化应激和新陈代谢的思考，并最终可以作为寻找更好的代谢疾病治疗方法的一步。“

普林斯顿分子生物学副教授Alexei Korennykh领导了这项工作

Nocturnin是生物钟的一部分，它改变生物体的新陈代谢和行为，以配合一天中不同时间的身体需求。例如，Nocturnin水平全天波动，当身体首次醒来时显着达到峰值。Nocturnin也是新陈代谢的关键调节因子;与常规小鼠相比，缺乏该酶的小鼠产生较少的胰岛素，可以保护其免受脂肪肝疾病的影响并且不易增重。

然而，Nocturnin在细胞内的确切功能仍不清楚。多年来，该酶被认为通过降解由核糖核酸或mRNA制成的某些细胞信息来打开和关闭细胞代谢。然而，去年，三组研究人员 - 密歇根大学的一组，明尼苏达大学的一组和Korennykh的研究小组 - 发现Nocturnin无法降解RNA。

为了了解Nocturnin如何对身体的新陈代谢产生如此大的影响，Korennykh与普林斯顿的化学教授Joshua Rabinowitz和Lewis-Sigler综合基因组学研究所以及分子生物学教授Paul Schedl合作。该研究由Alexei实验室的博士后研究助理Michael Estrella和研究生Jin Du以及Rabinowitz实验室的博士后研究员Li Chen领导。

利用Rabinowitz开创的方法筛选组织中代谢物的存在，研究人员发现夜蛾素在新陈代谢中起着比以前更为直接的作用。该酶不是降解mRNA，而是调节特定代谢物，帮助产生能量并保护细胞免受损害。该研究确定Nocturnin位于细胞的能量产生结构 - 线粒体中，这表明这是酶发挥其功能的地方。

研究小组发现Nocturnin从代谢中重要的两个分子中去除了一个磷酸基团，称为NADP +和NADPH。这些分子允许细胞调节活性氧物质的水平，活性氧物质既可以作为造成损害的有害物质，也可以作为控制代谢和脂肪储存的信号分子。研究人员得出结论，Nocturnin是第一个在线粒体内的NADP +和NADPH上进行这种反应的酶。

当动物第一次苏醒时夜间上调可能因此提供更多的NAD +和NADH，从而将身体的能量产生提升到高速。Korennykh说：“人们很有可能提出Nocturnin的一种生理功能可能是最大限度地利用NAD +和NADH来寻找食物，利用动物在醒来时的血糖升高。”从NADP +和NADPH中去除磷酸基团产生两种不同但同样重要的分子，NAD +和NADH，它们对代谢酶的功能至关重要 - 代谢酶是通过分解富含能量的生物分子(如葡萄糖)产生能量的分子机器。

Korennykh及其同事还破译了人类Nocturnin与NADPH结合的晶体结构，在原子水平上显示了Nocturnin介导的反应是如何发生的。NADPH完全适合Nocturnin的活性位点，因此酶可以轻松去除分子的磷酸基团。

最后，研究人员确定Nocturnin的果蝇版本，即Curled，也无法切割RNA。相反，Curled使用与人类Nocturnin相同的机制，并以NADP +和NADPH为目标。卷曲基因首先由托马斯·亨特·摩根(Thomas Hunt Morgan)在100多年前描述，托马斯·亨特·摩根是开创性的遗传学家，他因证明基因携带在染色体上而获得诺贝尔奖。尽管Curled已经被果蝇研究人员研究过，但它的生化机制至今仍是一个谜。

“我们的工作表明，即使在基因组学和个性化医学时代，基础生物学仍有待理解，”Korennykh说。“在Nocturnin和Curled的例子中，过去100年来，一种调节代谢中一些最重要分子的途径被隐藏在视线中。”

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