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遗传物质通常局限于细胞核和称为线粒体的膜结合细胞器

2019-05-28 08:46:18 • 来源：

正如LMU团队现在所表明的那样，DNA在哺乳动物细胞质中的存在通过与二聚体酶结合而触发免疫反应，二聚体酶插入DNA双螺旋之间以形成阶梯状结构的“梯级”。

遗传物质通常局限于细胞核和称为线粒体的膜结合细胞器

在高等生物中，遗传物质通常局限于细胞核和称为线粒体的膜结合细胞器。因此，在细胞质中发现的围绕这些区室的任何DNA必须源自细胞核或线粒体的损​​伤，或源自侵入性细菌病原体或DNA病毒。酶cGAS作为这种错位DNA的传感器，并“通知”细胞的先天免疫系统存在感染。现在由Karl-Peter Hopfner教授领导的团队与他的同事LMU基因中心的Veit Hornung教授和LMU生物医学中心的Heinrich Leonhardt教授合作，发现了为什么细胞质DNA的长度会对检测效率。研究人员发现DNA和酶相互作用形成梯状复合物，并继续证明这种结构必须超过一定长度才能激活先天免疫系统。新发现出现在领先的期刊上自然。

cGAS作为同型二聚体与胞质DNA结合(即，酶的功能形式由两个相同的亚基组成)。结合引发酶促反应，其导致形成环状信使分子，其诱导称为干扰素的免疫刺激蛋白的合成。早期的研究表明，在含有等量细胞溶质DNA的细胞中，较长的DNA链比短链更有效地激活该反应。

“为了确定cGAS如何测量DNA的长度，我们结晶了由cGAS二聚体和更长的DNA片段组成的复合物，并通过X射线衍射确定其结构，”Hopfner解释说。事实证明，这个复合体的结构就像一个梯子，双链DNA形成立柱，在这个立柱之间插入二聚体以形成“梯级”。立柱可以由两个单独的DNA或由单个U形DNA分子形成。需要形成梯状结构以充分稳定活性酶二聚体，使其能够合成信号分子cGAMP：“插入的梯级越多，复合物就越稳定，因为相邻的二聚体彼此稳定，”Liudmila Andreeva说，该论文的第一作者。“

如果DNA很短，只能形成一个梯级，则复合物不稳定并迅速解离。“复杂的功能就像一个拉链。如果只有一个凸起互锁，它可以很容易地移位，但当许多开槽到位时，中心部分不能分开，”正如霍普夫纳解释的那样。某些其他蛋白质可以通过使DNA形成U形转角来促进梯状结构的起始，所述U形转弯允许插入第一个cGAS二聚体，其他人容易接下来。LMU团队能够证明细胞核，细菌和线粒体中的某些应激相关和DNA包装蛋白通过构建DNA刺激cGAS活化。

研究人员认为，对最小长度的DNA的需求以及U形转弯的形成有助于先天免疫系统避免不必要地对错误警报作出反应：短细胞溶质DNA分子可能来自细胞内部的过程。为了从病原体中靶向DNA，如果传感器对更大的DNA片段更有效地反应，它显然会有所帮助。

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