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阿尔茨海默氏症的“播种-倾向”β淀粉样蛋白结构确定

2019-05-21 09:31:20 • 来源：

了解原纤维形成的过程，更具体地说，了解有毒的β淀粉样蛋白(Aβ)蛋白片段，是推进阿尔茨海默病治疗的基础。新的研究调查了病理相关的翻译后修饰的Aβ的结构和动力学，Aβ是侵袭性的，“易接种”的Ser-8-磷酸化的Aβ40(pS8-Aβ40)。

阿尔茨海默氏症的“播种-倾向”β淀粉样蛋白结构确定

在美国国家科学院院刊上发表的题为“N末端磷酸化β-淀粉样原纤维的分子结构”的研究中，科罗拉多大学，丹佛大学和宾厄姆顿大学的研究人员绘制了侵略性蛋白质的分子结构和动力学图谱。改变刺激阿尔茨海默病。

“大约10%的阿尔茨海默病病例是确定的突变的结果，”丹佛科罗拉多大学化学系副教授Liliya Vugmeyster博士说。“但是这些突变并没有解释90%的阿尔茨海默病病例，这就是为什么我们需要了解这种疾病的分子基础。”

阿尔茨海默病在症状出现前数十年开始，当时Aβ结块，形成称为原纤维的链，它们结合在一起成为粘性的褶皱片，以斑块等脑细胞为基础。当它积聚时，斑块破坏细胞膜和脑细胞之间的通讯，导致它们死亡。到目前为止，只了解蛋白质的分子构成 - 以及导致疾病快速加速的更具攻击性的亚型 - 一直困扰着研究人员。

该研究针对侵袭性“易接种”Ser-8磷酸化40残基Aβ(pS8-Aβ40)原纤维的结构和动力学，报告了分子结构。作者写道，“pS8-Aβ40原纤维中的N末端结构与所有已知的野生型Aβ40原纤维显着不同，具有强烈的链内相互作用，使N末端与淀粉样蛋白核心密切相关。”

pS8-Aβ40原纤维对野生型Aβ40单体具有强的交叉接种能力，而与野生型Aβ40的自成核形成的原纤维相比，增殖的原纤维结构显示出更高的热力学稳定性和核心刚性。即使它存在量较小，pS8-Aβ40也可作为结构多态性的α。此外，与其他原纤维相比，pS8-Aβ40具有更高水平的细胞毒性。并且，蛋白质的产生点N-末端在操纵原纤维结构和聚集过程中起重要作用。

在之前的研究中，Vugmeyster发现灵活性可能是斑块积聚控制机制的一部分。“纤维对防止聚集的治疗非常有弹性，”Vugmeyster说。“无论你在试管中对它们做什么，它们都会调整，找到一种进入有毒状态并聚合的方法。”

作者得出结论，Aβ病理斑块的分子结构和潜在的纤维状结构在AD亚型中可能不同。此外，他们指出，他们目前和以前的工作表明，某些Aβ物种的数量不一定与其神经细胞毒性相关。最后，pS8-Aβ40原纤维的分子结构突出了N末端在操纵原纤维结构和聚集过程中的重要性。

Vugmeyster说，映射pS8-Aβ40的结构只是一个更大的谜题的第一部分，并希望有朝一日这一信息能够引出如何提出可以打破细胞退化恶性循环的药物的想法。

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