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具有特定基因突变的前列腺癌患者死亡风险增加三倍

2019-05-08 08:54:24 • 来源：

在什么他们要求是同类迄今为止最大的研究，一个国际科学家小组已经确定了患者增加他们的死了三倍多的风险，并增加了近七倍复发的可能性前列腺癌的基因突变。在美国国家科学院院刊(PNAS)上报道的研究结果也表明，一些前列腺癌患者可能会对使用现有乳腺癌药物联合免疫疗法的治疗做出反应。

具有特定基因突变的前列腺癌患者死亡风险增加三倍

“我们的研究前列腺癌的发动机罩，了解‘引擎’驱动肿瘤生长，并探讨了广泛的基因如何影响疾病及其对治疗的反应下真正得到表示，”这项研究的合作者约翰·德博诺博士，Regius伦敦癌症研究所癌症研究教授，皇家马斯登NHS基金会信托医学顾问医学肿瘤学家。“我们确定了一种特殊的基因突变，似乎表明肿瘤会非常具有攻击性，并且受影响的男性需要我们现有的最强化治疗。”

位于英国，美国，瑞士和意大利的合作研究团队在一篇题为“晚期前列腺癌临床结果的基因组相关性”的论文中报告了其结果。

作者写道，原发性和转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)以前已被证明属于基因组亚型，现在正在进行试验，以测试特定基因突变患者的靶向治疗，如PARP抑制剂和AKT抑制剂。前列腺癌的基因组学和组织病理学特征也与疾病预后不良有关，但尚未对所有细胞，组织和遗传特征及其与mRCPC结果的关联进行全面检查。

为了尝试鉴定mCRPC中最重要的预后标志物，研究人员对来自429名患者的444份肿瘤样本的遗传，分子，细胞和临床结果数据进行了全面而全面的分析。他们整合外显子组测序，基因表达和组织病理学分析的数据，结合患者存活率，以及雄激素受体(AR)信号传导抑制剂(ARSI)药物恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙的治疗持续时间。“这个数据集的关键新颖之处在于有机会将同时获得的综合基因组谱与临床结果联系起来，”研究人员写道。“我们将分析集中在十八种最常见的基因和途径上。”

综合分析方法的结果表明，视网膜母细胞瘤(RB1)突变的患者死亡的可能性是没有RB1改变的男性的3.3倍，并且在标准治疗中复发的可能性是后者的7.7倍。“重要的是，我们发现RB1缺失是唯一与mCRPC中ARSI治疗的存活和时间显着相关的基因组因子，”研究者写道。“我们发现RB1缺失是与当代队列中不良临床结果最密切相关的分子因素，强调需要进一步研究由RB缺失引起的AR治疗抗性机制，以及针对这种机制的潜在治疗策略。”

p53和雄激素受体基因的突变与阿比特龙或恩杂鲁胺治疗复发的风险增加有关。“TP53和AR的改变也与ARSI治疗的持续时间较短有关，尽管这种关联并不像RB1治疗那样强烈，并且没有扩展到生存期，”他们继续说道。AR研究结果表明，使用目前的ARSI方法靶向雄激素受体信号可能不完整，并且“对这些药物产生耐药性的患者进一步靶向蛋白质可能对临床有益”。

相反，虽然DNA修复基因BRCA1，BRCA2和ATM以及PI3K中的突变相对常见，但它们与治疗成功或总体存活无关。作者评论说：“我们发现PI3K途径基因的改变或DNA损伤修复基因BRCA2，BRCA1和ATM的改变与ARSI治疗的总生存期和时间无关。”

有趣的是，具有CDK12突变的肿瘤，一种与免疫疗法的阳性反应相关的基因，也常常携带CDK4和CCND1的突变，CDK4和CCND1是乳腺癌药物palbociclib的靶标。这一发现表明，将前列腺癌与palbociclib联合使用对于具有这种基因突变组合的男性来说可能是一种很有前景的治疗方法。“我们的研究还可以开辟前列腺癌治疗的各种新方法，并提供一些有趣的建议，即一些患者可以与现有的乳腺癌药物一起从免疫疗法中受益，”de Bono指出。“这是一个很好的例子，说明基因研究如何能够找到癌症之间的共同联系，并确保对一种癌症类型的研究也可以使患有其他肿瘤的患者受益。”

“这项令人兴奋的研究已经确定了晚期前列腺肿瘤的哪些特征对治疗和生存最重要 - 并且特别挑选出一种基因突变，这对患者的生存时间有特别严重的不利影响，”FMedSci的Paul Workman补充道， FRS，伦敦癌症研究所首席执行官。“现在至关重要的是，我们利用这些信息，开发一项测试来识别受影响的男性，并确保他们获得我们现有的最佳治疗方法，同时还将我们的工作重点放在改善未来的选择上。”

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