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用于疾病治疗的工程细菌进入3D

2019-04-19 08:47:15 • 来源：

合成生物学是生命科学中最迷人的领域之一，坦率地说，考虑到过去几年中生物学的技术成就，它很多。然而，从头开始全面改造生物体或修饰细胞和微生物以应对疾病的能力为医学和人类开辟了野生的可能性。例如，工程细菌能够智能地感知和应对疾病状态，从感染到癌症，已经成为合成生物学的一个有前景的焦点。基因工程工具的快速发展使研究人员能够“编程”细胞以执行各种复杂的任务。

用于疾病治疗的工程细菌进入3D

考虑到这些数据，最近的研究发现许多细菌选择性地在体内定植肿瘤，促使科学家将它们设计为可编程载体，换句话说，生物“机器人”，以提供抗癌疗法。研究人员还在开发新的“智能”药物，通过编程细菌来解决其他疾病，如胃肠道疾病和感染。推进这种“活体药物”的关键是能够确定最佳治疗候选药物。

然而，尽管目前的合成生物学工具可以产生大量的程序化细胞，但研究人员依赖基于动物的测试极大地限制了可以测试的治疗方法的数量和速度。事实上，为人类快速设计新疗法的能力远远超过基于动物的测试的吞吐量，从而成为临床翻译的主要瓶颈。此外，使用传统的体外测试方式并不能准确地概括体内细胞环境 - 倾斜潜在的治疗数据。

因此，哥伦比亚大学的研究人员已经开发出一种系统，使他们能够在一个培养皿中的微型组织内研究数十到数百个程序性细菌，将研究时间从几个月缩短到几天。这项新研究的结果最近在PNAS上通过题为“在3D多细胞模型中快速筛选工程微生物治疗”的文章发表。作为概念证明，研究团队专注于使用称为肿瘤球状体的微型肿瘤测试程序化抗肿瘤细菌。他们称之为细菌球体共培养(BSCC)的技术的速度和高通量允许肿瘤球体内的细菌稳定生长，从而能够进行长期研究。

“我们对BSCC的有效性感到非常兴奋，并认为它将真正加速临床使用的工程细菌治疗，”高级研究调查员Tal Danino博士解释说，他是生物医学工程助理教授。“通过结合自动化和机器人技术，BSCC可以测试大型治疗库，以发现有效的治疗方法。由于BSCC适用范围广泛，我们可以修改系统以测试人体样本以及其他疾病。例如，它将帮助我们通过在盘子中创造患者的癌症来个性化医疗，并快速确定针对特定个体的最佳疗法。

哥伦比亚大学的研究人员知道，虽然许多细菌可以在肿瘤内生长，因为那里的免疫系统减少，细菌会在身体免疫系统活跃的肿瘤外被杀死。受这种机制的启发，他们寻找了一种抗菌剂，可以模仿细菌在球状体外“杀死”效应。因此，研究人员开发了一种方案，使用抗生素庆大霉素在球体内生长类似于体内肿瘤的细菌。使用BSCC，他们然后迅速测试了由各种类型的细菌，遗传回路和治疗有效载荷组成的各种程序化抗癌细菌疗法。

“我们使用3D多细胞球体，因为它们概括了人体中发现的条件，例如氧气和营养梯度 - 这些不能在传统的2D单层细胞培养中制造，”主要研究人员Tetsuhiro Harimoto指出，他是Danino的博士候选人。实验室。“此外，3D球体为细菌提供了足够的空间来生活在其核心，就像细菌在体内定植肿瘤一样，这也是我们在2D单层培养中无法做到的事情。此外，制作大量3D球体并使其适应高通量筛选非常简单。“

该团队使用BSCC的高通量系统快速表征程序化细菌池，然后迅速缩小治疗用途的最佳候选者。他们发现了一种有效的结肠癌治疗方法，使用新型细菌毒素，θ毒素，并结合减毒细菌鼠伤寒沙门氏菌的最佳药物传递基因回路。他们还发现了新的细菌疗法组合，可以进一步提高抗癌疗效。

令人惊讶的是，当研究人员将他们的BSCC结果与动物模型中的结果进行比较时，他们发现这些模型中的细菌行为相似。他们还发现，他们的最佳候选药物theta毒素比过去创造的疗法更有效，证明了BSCC高通量筛选的力量。

展望未来，研究人员希望扩大BSCC，以表征各种疾病的细菌治疗方法，包括胃肠道疾病和感染。他们的最终目标是在世界各地的诊所使用这些新的细菌疗法。

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