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去除损伤的线粒体有助于治疗慢性炎症

加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)医学院的科学家发现了一种可能有助于治疗某些慢性炎症疾病的新方法:在激活NLRP3炎症小体之前强制细胞消除受损的线粒体。

去除损伤的线粒体有助于治疗慢性炎症

为了帮助控制炎症,免疫细胞使用一种名为NLRP3炎性体的分子机器。NLRP3在健康细胞中无活性,但当细胞的线粒体因应激或暴露于细菌毒素而受损时开启。然而,当NLRP3炎性体卡在接通位置时,它可能导致许多慢性炎症,包括痛风,骨关节炎,脂肪肝病和阿尔茨海默病。

该研究(“胆碱摄取和代谢调节巨噬细胞IL-1β和IL-18产生”)发表在细胞代谢中,由资深作者Michael Karin博士领导,他是药理学和病理学的杰出教授,也是Ben和Wanda Hildyard的主席。加州大学圣地亚哥分校医学院的线粒体和代谢疾病,以及第一作者,Karin实验室的高级博士后研究员Elsa Sanchez-Lopez博士。

“胆碱是一种类似维生素的营养素,通过特定的转运蛋白吸收并被胆碱激酶代谢,胆碱激酶将其转化为磷脂酰胆碱(PC)(细胞膜的主要磷脂)从头合成所需的磷酸胆碱。我们发现Toll样受体(TLR)激活通过诱导胆碱转运蛋白CTL1增强巨噬细胞和小胶质细胞对胆碱的摄取。抑制CTL1表达或胆碱磷酸化减弱NLRP3炎性体激活和刺激的巨噬细胞中IL-1β和IL-18的产生,“研究者写道。

“从机制上讲,降低胆碱摄取可改变线粒体脂质谱,减弱线粒体ATP合成,并激活能量传感器AMP激活蛋白激酶(AMPK)。通过加强DRP1的线粒体募集,AMPK刺激线粒体自噬,这有助于终止NLRP3炎性体激活。相应地,胆碱激酶抑制剂改善了IL-1β依赖性炎症的急性和慢性模型。“

在2018年发表在Nature上的一项研究中,Karin的研究小组已经证明受损的线粒体会激活NLRP3炎性体。研究人员还发现,当线粒体通过细胞内部废物回收过程(线粒体自噬)去除时,NLRP3炎性体被去活化。

“在那之后,我们想知道我们是否可以通过故意诱导线粒体来减少有害的过量炎症,这将消除受损的线粒体,并反过来先发制人地抑制NLRP3炎性体激活,”Karin说。“但当时我们没有一种很好的诱导线粒体自噬的方法。”

最近,Sanchez-Lopez正在研究当巨噬细胞发现能够引发线粒体自噬的物质时,巨噬细胞如何调节胆碱(一种对新陈代谢至关重要的营养素)的摄取:胆碱激酶(ChoK)的抑制剂。随着ChoK的抑制,胆碱不再掺入线粒体膜中。结果,细胞感知线粒体受损,并通过线粒体自噬将其清除掉。

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