Cecilia Barron感觉头皮上有两个凸起之一。“就是这样，”她说，轻轻地抚摸着她头顶的一个位置。它是看不见的，除非巴伦分开她的头发露出小结节，一块不比豌豆大的肉。在一个小时内，一名护士将进入房间，感觉到颠簸，并将针头插入每一个，将数百万个细胞插入巴伦的头部。

即将到来的程序让46岁的巴伦有点紧张，因为她和她的儿子在洛杉矶郊外的希望之城癌症研究中心和医院等候。她的头皮上有一块麻木膏，开始放松，与其中一位护士谈论20世纪90年代的发型和化妆。巴伦与丈夫和孩子住在洛杉矶，是好市多的蛋糕装饰师。自2007年以来，她一直在处理脑瘤，并接受过化疗，放疗和多次手术。在过去十年中，癌症一直是她生活中不可或缺的一部分。“少年再次绊倒，”每次坏消息再次出现时她说。

去年夏天，巴伦的癌症从第2阶段进入第3阶段少突神经胶质瘤。Behnam Badie，她在希望之城的外科医生告诉她，她有资格进行实验性治疗，其中她自己的T细胞将被设计为识别肿瘤细胞表面的抗原，然后注入她的大脑。含有这种嵌合抗原受体(CAR)T细胞的疗法已被批准用于某些类型的所谓血液和骨髓液体癌 - 大B细胞淋巴瘤和B细胞急性淋巴细胞白血病 - 但这种方法还没有像巴伦那样的实体肿瘤取得了很大的成功。

尽管如此，医生们还是期望着如果他们能够找到合适的剂量，CAR建设和补充治疗，他们就能让它发挥作用。“听起来很有希望，”她说。“任何事情，在一天结束时，我愿意这样做。。。。唯一让我感到震惊的是针。“

巴伦坐在病床上，一对护士带着一小瓶T细胞进来。他们注射的肿块是导管，一个进入大脑腔，一个月前切除了Junior，另一个进入脑室的脑脊液。注入细胞需要几分钟，然后是时候等了。巴伦可以回家几个小时，然后几个星期，几个月，并希望更长时间看她的癌症是否保持安静。

在2018年9月CAR T治疗五个月后，Barron感觉很好，她的MRI和PET扫描显示没有Junior回归的迹象。像这样的积极迹象让Badie和其他人乐观地认为CAR T技术可以有效地杀死实体肿瘤，就像某些液体癌症一样。现在有许多临床试验在早期阶段进行胰腺癌，间皮瘤，肺癌，乳腺癌等治疗。

然而，这些肿瘤提出了血液和骨髓癌不具备的挑战。对于初学者来说，实体癌症是众所周知的恶劣环境：酸性，缺氧和免疫抑制。这使得T细胞难以渗透并持续存在于固体癌块中。肿瘤的异质性也意味着所选择的CAR不会与每个肿瘤细胞结合。

“我不想听起来悲观，但实体瘤不是白血病，”贝勒医学院的Nabil Ahmed说。“[CAR Ts]需要做很多工作才能显示这种[方法]。”

一个“令人难以置信”的回应

巴伦是过去几年在希望之城接受CAR Ts治疗的数十名脑癌患者之一。许多患有胶质母细胞瘤(又名4级星形细胞瘤)的患者，这种疾病的最先进形式，已经用尽所有其他选择并面临严峻的预后。临床计划仍处于第1阶段，但多年来该治疗在CAR设计和治疗的提供方面都有所发展。

大约20年前癌症生物学家Waldemar Debinski在宾夕法尼亚州立大学发现免疫信号分子白细胞介素13(IL-13)的受体存在于胶质母细胞瘤上，而不是正常大脑上，因此对癌症治疗的认真研究开始了。组织。1受体因而似乎是一个很好的目标，以家中对癌细胞而不伤害健康的。

2004年5月，希望之城团队将CAR T细胞直接注入三名胶质母细胞瘤患者中的第一名大脑。研究人员观察到，在患者接受输液的几周内没有出现重大不良反应，这是一项重要成就，考虑到批准的CAR T治疗的最大缺点之一是可能导致严重的免疫过度反应。与此同时，患者的癌症也有反应，例如肿瘤死亡的迹象和IL-13丰度的降低。但没有人治愈;所有三名患者在接受治疗后一年内死亡。克里斯蒂娜·布朗说，2“这使我们重新回到了板凳上”，以便在开展更大规模的试验之前优化CAR本身谁领导希望之城的脑肿瘤CAR T研究。

具体而言，布朗的团队调整了CAR间隔区域，该区域跨越免疫细胞膜及其细胞内共刺激结构域，以及用于扩增体外细胞的过程，以提高T细胞的活性。“我们的CAR细胞效力超过十倍，”她说。“以前，我们需要在老鼠身上超过一百万个T细胞才能看到完全根除。然后，我们看到完全根除100,000个细胞。“

参见“使CAR T细胞疗法更安全”

2015年，希望之城开始使用改良细胞进行胶质母细胞瘤的新CART​​试验。第一位接受全程治疗的患者是名为Rich Grady的儿科外科医生。“这仍然让我感到寒意，”布朗说，格雷迪的案子。与患有这种疾病的其他患者一样，他的癌症在化疗，放疗和手术后复发，并且在他参加试验时，他预计只能活几周或几个月。随着格雷迪的T细胞的准备，癌症出现在新的地方。时间不多了。

每周一次，持续六周，格雷迪接受了他的工程化T细胞注射到他的大脑区域，在那里他的原发肿瘤已被手术切除。随访MRI扫描显示，虽然原发肿瘤没有生长，但癌症已经出现在他脑部和脊柱的新位置。Badie的团队决定尝试将细胞注入脑脊液，希望它们能够分散并追踪身体其他部位的肿瘤。

巴迪说，在格雷迪接受了几次脑室内输注后，他永远不会忘记他下一次MRI扫描的那一刻。肿瘤，包括原发肿瘤和新病变，都缩小了。3在完全10次输注后，没有一个肿瘤可检测到。

“真令人难以置信，”巴迪说。他预计他会给格雷迪同样的坏消息，他给了他的大部分胶质母细胞瘤患者 - 癌症正在获胜，而且他只有几个月与家人离开。但CAR T细胞疗法似乎已经摧毁了一种不知疲倦的癌症。

更重要的是，布朗说，格雷迪的癌细胞并没有全部显示CAR靶向的IL-13受体 - 这表明工程化的T细胞有助于招募Grady的免疫系统来对抗癌症。“我们认为CAR T细胞起到点燃内源性免疫反应的作用。”不幸的是，她补充说，“它仍然不够，因为该死的肿瘤回来了。”Grady于2017年4月25日去世。