ñOT不久前，一对夫妇来见尼尔·里舍，在加州，旧金山大学的遗传学家的人，希望他能确定他们的孩子，谁曾确诊的疾病罕见的基因变异。不是问题，Risch想。他对父母和孩子的外显子进行测序，并通过稀有变异数据库运行数据，以识别儿童疾病背后的错误基因。但情况并非那么简单。父母没有欧洲血统，但是数据库中没有很好代表的人口的后代。

“对于那些在[数据库]中没有代表遗传背景的个体，在正确识别导致患者症状的遗传变异方面可能存在其他挑战，”Risch说。也就是说，很难确定与症状有任何遗传联系，也许是因为这种疾病是由尚未确定为致病性的新变种引起的。

Risch说，这种情况在临床环境中并不罕见，大多数数据代表了具有欧洲血统的人。到目前为止，美国国立卫生研究院(NIH)和23andMe等公司收集的数据也是如此。事实上，2016年发表的Nature评论估计，大约80%的遗传学研究人员属于欧洲血统。截至2018年，包括在全基因组关联研究(GWAS)中的个体比例为78%的欧洲人，10%的亚洲人，2%的非洲人，1%的西班牙人，其他所有种族的人口比例不到1%，宾夕法尼亚大学人类遗传学家Sarah Tishkoff及其同事今天(3月21日)在一个小组中写道评论。他们写道，这是有问题的，因为“人类基因组研究中缺乏种族多样性意味着我们将基因研究转化为临床实践或公共卫生政策的能力可能是危险的不完整，或者更糟，是错误的。”

在一个非常基本的层面上，“如果你真的想要了解人类生物学，那么研究人类文化和生物多样性的全部范围是有意义的，”23andMe的人类学家和研究高级主管乔安娜山告诉科学家。“如果我们能够理解世界各地[人们在其环境中的文化和生物学方面如何进化]，我们就能够在更广泛的层面上了解健康和疾病。这是使我们的基因数据库多样化的一个非常非常核心的原因。“

其他人也在这样做，包括Tishkoff等科学家，Risch等临床研究人员和NIH。

隐藏的变种

当涉及到一种基因变异通常导致疾病的孟德尔疾病时，一个群体中的致病变体应该在其他群体中具有致病性。但是，情况并非总是如此。例如，在囊性纤维化(CF)中，欧洲人最常引起CF的基因变异是CFTR中的ΔF508基因。这种突变在欧洲人中占CF的70%以上，但在非洲侨民中占29%。Tishkoff及其同事解释说，另一个突变，3120 +1GàA解释了南非非洲血统患者中15%和65%的CF.这些变异中的每一种都导致疾病的形式有所不同，并且基于种群差异，每组的治疗可能不同，这一事实仅在遗传多样性包括在研究数据集中时才变得明显。

Tishkoff告诉“科学家”杂志，对遗传研究中的多样性进行优先排序的另一个原因是，它可以导致对基因的新理解，这些基因是疾病或新疗法的基础，而这些基因在已经得到充分研究的人群中可能无法被发现。例如，在2017年，Tishkoff及其同事发表了一项科学研究，揭示了来自不同非洲人群的1600名个体样本中的新基因变异和一种与皮肤色素沉着相关的新基因。新型基因MFSD12“在黑色素细胞的发育和色素的产生中起着关键作用，最近的一项研究表明它在皮肤癌中发挥作用，”Tishkoff说。但在她的团队研究之前，“对这个基因一无所知。”

另一个例子是PCSK9抑制剂的开发，这是一种降低胆固醇的新药。对胆固醇相关基因的研究表明，一些非洲人后裔的PCSK9基因突变导致他们的LDL胆固醇水平低。然而，这些突变在具有欧洲血统的美国人中极为罕见，因此如果不研究非洲血统的个体，新的胆固醇控制药物可能尚未开发出来。

这并不是说任何特定的种族都是同质的，群体内的多样性是一个重要的考虑因素。以G6PD缺乏为例，这可能导致红细胞破坏，以应对抗疟疾药物。在撒哈拉以南非洲地区，G6PD缺乏症可达到25%的频率，特别是在给予疟疾治疗时。Tishkoff及其同事指出，由于有效的抗疟疾药物组合(称为氯丙胍 - 氨苯砜)使病情恶化，即使它可以安全地用于疟疾感染的患者，而不是G6PD的酶缺乏症。

“许多人都有自己的基因特征，”里施说，“有些人显然已经失踪了”。

前进的步骤

23andMe认识到其遗传多样性有限，并且一直在招募生活在美国的参与者，他们有四个祖父母出生在包括安哥拉，乌兹别克斯坦，塞拉利昂和泰国在内的61个国家中的任何一个国家，以扩大其影响范围。该公司还通过公司授予的资助与在这些国家工作的研究人员合作，从居住在那里的个人收集数据。

该公司的研究项目经理Anjali Shastri指出，这些不同国家的人们愿意提供他们的数据，但他们希望获得不同的利益以换取他们的参与。在卢旺达，改善健康可能会推动参与，而在安哥拉，个人对其起源非常好奇。她说，科学家们与每个人群密切合作，制定参与激励措施，确保每个人都能从研究中获益。

2018年，美国国立卫生研究院推出了一项名为All of Us的计划，其目标是创建一个包含100万不同参与者健康记录的数据库 - 从遗传到电子健康记录。到目前为止，美国全体研究计划参与者中心主任Katie Baca-Motes说，已有近10万人完成了知情同意程序，提供了血液和尿液样本，并将他们的电子健康记录与他们联系起来。其中，50%代表传统上代表性不足的人群。

“该计划真正适合所有人，”她说，并指出在入学前甚至开始，项目负责人正在与社区领导和其他有影响力的人一起消除对参与者数据的不信任。“在过去，人们一直不相信医疗机构和政府，”她说，并解释说这是一项挑战，该计划将继续努力克服。

“当然，对于NIH来说，我认为这是朝着正确方向迈出的一步，”Tishkoff说。“对我们所有人的研究给我留下深刻印象的一件事就是他们正在远离种族，这真的很好。这不像是，'你是黑人，白人，西班牙人吗?'。。。他们详细了解了祖先，“你的父母从哪里来?你的祖父母是从哪里来的?你在哪里出世?你现在住在哪里?'他们询问有关社会经济因素的问题，“你住的是什么邮政编码?”因为我们知道这与健康有关。“

超越基因组

在她自己的研究中，Tishkoff一直致力于扩展遗传数据集，特别是在非洲东部，南部和西部。她与非洲国家的政府和机构伦理审查委员会合作，然后与当地遗传学家合作，他们与人群交流，并与他们分享科学家想要使用来自San和Hadza等部落的数据来了解人类健康。

最近，她和她的同事分析了San和Hadza部落中的个体肠道微生物组，以及来自博茨瓦纳和坦桑尼亚的其他几个组，并将它们与来自费城的一组个体的类似数据进行了比较。博茨瓦纳人的微生物组与费城人相比更像是坦桑尼亚人，但存在很大差异，特别是在与降解工业化合物有关的遗传途径中。在美国个体的肠道微生物组中，分解工业化合物(如双酚)的某些途径比博茨瓦纳人和坦桑尼亚人的微生物组更富集，这表明在美国队列中选择可以降解这些化合物的细菌。博茨瓦纳人的微生物组更倾向于打破滴滴涕，特别是与坦桑尼亚人相比，基因组生物学。

“我们知道微生物组成可以影响健康和疾病，”Tishkoff说，并且结果，她指出，提出了另一个关于多样性和理解人类健康的问题。“这不仅仅是基因组学。。。。我们还研究了基因表达和表观遗传学的变异，“她解释道。“环境很重要，我们也不能忽视这一点，所以我认为在美国和全球范围内获取有关种族多样化人群的遗传和环境信息非常重要。”