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NIK-SIX信号轴通过靶向沉默非经典NF-κB来控制炎症

2019-03-21 08:49:57 • 来源：

非经典的NF-κB信号传导级联为淋巴样器官，B细胞成熟，破骨细胞分化和炎症的哺乳动物必不可少1，2;该系统的功能障碍与人类疾病，包括免疫病症和癌症相关的3，4，5，6。

NIK-SIX信号轴通过靶向沉默非经典NF-κB来控制炎症

尽管NF-κB诱导激酶(NIK，也称为MAP3K14)的表达在非经典的NF-κB途径活化的限速步骤2，7，转录反应受到调节的机制仍然很大程度上未知。在这里，我们显示正弦眼同源框(SIX)同系物家族转录因子SIX1和SIX2是非经典NF-κB信号级联的组成部分。

通过NIK介导的遍在蛋白蛋白酶体途径的抑制，在分化的巨噬细胞中重新激活发育沉默的SIX蛋白。因此，SIX1和SIX2靶向炎症基因启动子的子集，并在负反馈电路中直接抑制转录因子RELA和RELB的反式激活功能。为了支持SIX蛋白在宿主免疫中的生理学关键作用，人类SIX1转基因抑制炎症并促进小鼠内毒素休克的恢复。

此外，SIX1和SIX2保护RAS / P53驱动的非小细胞肺癌免受SMAC模拟化学治疗剂(非经典NF-κB途径的小分子激活剂)诱导的炎性细胞死亡。我们的研究结果确定了一个NIK-SIX信号轴，可以在生理和病理条件下微调炎症基因表达程序。

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