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通过可逆地抑制特定神经元来抑制酒精依赖性

2019-03-20 08:34:19 • 来源：

斯克里普斯研究中心的科学家通过使用一种称为光遗传学的激光技术可逆转地禁用大脑中的一组特定神经元，成功地关闭了类似成瘾的行为并减少了依赖酒精的大鼠的身体戒断症状。

通过可逆地抑制特定神经元来抑制酒精依赖性

该团队由副教授Olivier George博士领导，他们认为，识别这一部分神经元及其对啮齿动物酒精依赖的参与可能为针对人类酒精滥用障碍的靶向治疗和潜在的基因治疗方法的发展铺平了道路。“这一发现令人兴奋，这意味着我们还有另一个难题来解释推动饮酒的神经机制，”该团队研究的资深作者乔治说，该研究发表在Nature Communications上。“我们需要特异于这种神经元回路的化合物。”研究人员的论文标题为“CRF依赖性杏仁动脉途径的失活逆转酒精依赖性大鼠的成瘾行为”。

国家酒精滥用和酒精中毒研究所的数据表明，酒精使用障碍影响了美国超过1510万成年人。斯克里普斯研究中的先前工作表明，从休闲饮酒到酒精依赖的变化与神经元信号的基本变化同时发生。渴望导致饮酒量增加。作者评论说，动物和人体研究也表明，大脑中称为杏仁核中枢核(CeA)的区域在酒精使用障碍中起着关键作用。“慢性酒精使用改变了CeA神经传递，CeA已经被证明可以编码与酒精有关的记忆。

乔治实验室的工作现已发现，这些CRF神经元构成了所涉及的CeA神经元集合的80%。为了研究CRF神经元是否参与酒精依赖和戒断，德克萨斯大学奥斯汀分校和国家药物滥用研究所的Scripps研究团队和同事利用一种称为光遗传学的技术来特异性地和可逆地靶向这些神经元群。酒精依赖性转基因大鼠的CeA。光遗传学方法涉及手术植入光纤，该光纤用于点亮并可逆地关闭CRF神经元。

对于他们的实验，该团队首先确定训练自我饮酒的非依赖性大鼠的基线饮酒量。然后通过定期将它们暴露于酒精蒸汽逐渐使大鼠变得依赖于酒精，这引起酒精摄入增加。在这些依赖性动物中去除酒精的途径引发了戒断的迹象，并且当恢复获得酒精时，动物甚至进一步增加其消耗。

接下来，科学家研究了切换植入激光对可逆抑制酒精成瘾大鼠和对照大鼠CeA CRF神经元的影响。显着地，依赖酒精的动物恢复到他们饮酒前的成瘾水平，并且显示出退缩的体征减少。“在行为水平上，我们发现CeA CRF神经元的光遗传失活可逆地降低依赖大鼠的饮酒量，使其与诱导依赖性之前的基线饮酒相似，”作者写道。对这些动物的水摄入或糖精的摄入没有特别的影响。灭活CeA CRF神经元对饮酒的影响也是可逆的。当关闭激光以消除神经元抑制时，

进一步的研究表明，受到光遗传学神经元抑制的大鼠饮酒减少与那些与被称为纹状体末端(BNST)床核的大脑区域相连的CeA CRF神经元特异性相关。特异性地在BNST中对CRF神经元末端的光遗传学抑制导致酒精消耗减少，并且不太严重的酒精戒断症状。与阻断这种CRFCeA-BNST途径相反，抑制CeA-CRF投射到大脑的其他区域对于否则在上瘾的大鼠中饮酒没有影响。

“目前的研究发现，CRF神经元构成了CeA神经元集合中的​​大多数神经元，这些神经元在退出期间被招募并且在依赖酒精的大鼠中驱动高水平饮酒，”作者总结道。“这些结果确定了类似成瘾行为的关键神经元集合，并表明CRFCeA-BNST途径可以用于治疗酒精使用障碍中的过量饮酒。”

“在这项多学科研究中，我们能够描述，定位和操纵负责过度饮酒的神经元的关键子集，”该研究的第一作者，Scripps Research的研究员和科学家Giordano de Guglielmo博士说。“这是团队的努力，虽然我们使用了具有挑战性的技术，与该领域的专家合作并使用合适的工具，使一切变得更加轻松愉快。”

将研究结果转化为临床可能性将涉及发现如何选择性地抑制目标CRF神经元，可能使用新的或改变用途的药物，或潜在的基因疗法。de Guglielmo还计划进一步评估当CRF神经元被抑制时哪些脑信号通路受到影响。de Guglielmo认为CRF神经元投射到大脑的其他区域可能会在酒精成瘾中扮演不同的角色。

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