化学遗传学方法使用抗吸烟药物来控制细胞

R esearchers都拿出来控制使用的药物伐尼克兰回应专门设计的受体蛋白在活的动物脑细胞的新方法。虽然药物敏感受体已存在一段时间，但今天(3月14日)在“ 科学”杂志中描述的新化身已经在结构上进行了优化，就像药物本身一样，可以创造出一种精确而强大的化学资源的新特性。

“这真是一个令人兴奋的新发展，不仅具有基础研究的潜力，而且还可能用于人类使用的翻译和应用，” 日内瓦大学的神经科学家ChristianLüscher说，他没有参与这项研究。

“对于具有更高选择性的新型药物存在巨大需求。。。，在非常低的剂量下具有更高的效力，因此副作用更少。这项技术可能符合这些需求，“ 国家药物滥用研究所的神经学家Antonello Bonci补充道，他也不是研究小组的成员，他在给科学家的电子邮件中写道。

化学技术的目的是使研究人员能够随意激活或沉默特定的细胞类型。通常应用于脑细胞操作，该技术采用特别设计的受体，其仅响应特定配体(药物或分子)。因此，将受体引入选定的细胞中可以对这些细胞的活性进行药物依赖性控制。

由设计药物(DREADDs)专门激活的主要化学系统 - 设计者受体之一 - 具有局限性。一方面，最近发现一种常用的DREADD激活剂CNO 转化为药物氯氮平，其在大脑中具有广泛的作用。此外，Lüscher解释说，DREADD基于G蛋白偶联受体(GPCR)，这意味着它们必须与细胞中的离子通道结合才能发挥作用。“因此，如果细胞不表达[必要的离子]通道，它将无法正常工作，”他说。

相比之下，HHMI Janelia Research Campus的Scott Sternson及其同事的新系统基于由离子通道结构域和受体结构域组成的融合蛋白 - 特别是α7乙酰胆碱受体(α7nAChR)。“它们本身已经是效应物，”Lüscher说，这意味着它们基本上可以在任何细胞类型中起作用，而不管其他离子通道存在。“这是一个很大的优势。”

Sternson的研究团队首先专注于创造能够对FDA批准的药物作出反应的受体，而不是直接同时设计受体和配体。“为了在治疗上使用化学遗传学，你将会有一种基因治疗成分，即受体，然后你就会有一种化学成分，这显然是一种小分子药物，而且从实际的角度来看，它会产生某些监管挑战”在临床试验方面，Sternson解释道。因此，从批准的药物开始将更可能导致系统成熟以便转化为例如疼痛或癫痫的治疗。

为此，研究小组筛选了一系列安全，耐受良好，进入大脑的药物，因为它们能够与各种α7融合受体相互作用。Sternson解释说，Varenicline是一种抗吸烟药物，是一个强有力的候选药物。为了最大限度地发挥伐尼克兰的作用，研究人员随后研究了药物 - 受体相互作用的晶体结构，并通过大量受过良好教育的修补和耐心，调整了受体，直到它们产生的优化版本比原始版本响应多倍。

实际上，在培养的小鼠神经元以及活小鼠和猴子中，伐尼克兰的剂量显着低于药物尼古丁替代效应通常所需的剂量，能够诱导或抑制活性(取决于与受体剪接的离子通道结构域) )呈递优化受体的细胞。

我们已经到了可以破解大脑的地步。

Lüscher说，这对于将来系统转换为人类使用非常重要。“如果你可以使用这种低剂量的伐尼克兰，那么我预计应该有最小的副作用。”

Sternson的研究小组还对伐尼克兰本身进行了修补，以制备与更优化的受体更具特异性相互作用的药物版本，或提供更多效力的药物。在小鼠中，这些伐尼克兰变体中的一种，当以比原始药物低三倍的剂量使用时，可以有效地抑制表达工程化受体的神经元的活性并改变动物的行为。

虽然这些伐尼克兰变异体，如α7受体，目前仅用于研究目的，“我相当谨慎乐观地认为这将改变我们使用化学遗传学的能力的方式，这种方式有可能在临床上很快应用哈佛医学院的神经科学家戈登菲斯尔说，他不是研究小组的成员。“我们已经到了可以破解大脑的地步。”

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