(SNN美国新闻社报道) 阿尔茨海默症(Alzheimer's disease)简称AD,是一种以记忆功能和认知功能进行性退化为特征的临床综合征,发病后只能缓解不可逆转,世界上尚无特效治疗药物,因此针对AD的研究成为全球神经科学家潜心研究的重要课题。近年,美国FDA批准主要含有黄酮类化合物(简称D黄酮或DFC)的SMARTO ONE作为提升AD病人认知能力的辅助康复保健品,受到越来越多人的关注。本文主要关注Dr.JingLiang提出的gephyrin-GABAA受体通路作为DFC治疗阿尔茨海默病的靶点,以及对其它神经系统疾病如焦虑症、癫痫治疗上的意义。

(图片来源:SNN美国新闻社报道)

Dr.JingLiang

人物简介:

Profile:

Dr. JingLiang

著名阿尔茨海默症病理假说“导向/支撑蛋白理论”提出者

专注于脑神经营养与能量开发的“新科学家”

南加州大学药学院教授

英国皇家医学院院士

阿尔茨海默症治疗药物发明人

入选世界名人录,被世界誉为“新科学家”

美国国家健康机构大脑挑战研究基金首席研究员

建立了“抑制神经受体-支撑蛋白理论为阿尔茨海默症发病机制的理论”

发表了具有国际影响力的科学论文四十余篇,包括《自然》杂志和《神经科学》杂志等世界顶级科学期刊

发表的论文中,有一篇被选入世界顶级一千篇;参与科学专著两部,拥有多项国际专利及中国专利。

Dr.RichardW.Olsen是美国南加州大学医学院教授、全球抑制神经受体之父,30多年来专注于“抑制神经受体(GABAA Receptor)”的研究。W.Olsen1990年在《FASEB》期刊第4卷第5期发表文章“GABA-A受体的分子生物学”指出,γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中主要的抑制性神经递质,GABA-A受体在神经元抑制和兴奋之间的整体平衡中起着重要作用。我们可以理解,GABA是人体的情绪调节器,一旦受体传导表达出问题,人体就会焦虑、失眠甚至抑郁。

《英国药理学杂志》指出,GABA-A受体不仅是GABA的药理作用靶点,而且也是全身麻醉药、巴比妥类药物、苦杏仁毒和神经甾体的靶标,许多黄酮类化合物可调节中枢神经系统中的GABA-A受体,通过调节GABA-A受体发挥其抗焦虑作用。

2014年,Dr.JingLiang担任Dr. Olsen研究团队负责人,继续致力于神经成瘾、阿尔茨海默症、帕金森、老年痴呆等神经性损伤的研究。

Dr.JingLiang基于GABA受体理论,2012年建立了“抑制神经受体-导向支撑蛋白理论”,成为世界四大阿尔茨海默症假说理论之一,在全球首先发现了阿尔茨海默症的致病关键是大脑中一种支撑及编辑抑制神经受体功能的蛋白质,也就是导向/支撑蛋白。

Dr.JingLiang实验室认为,神经细胞功能下降时,线粒体被破坏,将无法生成ATP(提供能量),负责支撑、编码抑制神经受体的导向/支撑蛋白是能量敏感型蛋白,没有能量供应将无法合成导向/支撑蛋白。导向/支撑蛋白数量减少至50%时,与导向/支撑蛋白密切相连的大脑抑制神经受体,由于失去定位导航而产生编程混乱,进而认知功能出现障碍,导致神经信号无法传递,由此导致的认知水平下降,引发人体失眠、焦虑、抑郁、记忆力下降,痴呆等精神行为症状。

“GABA受体必须有某种支持,”Dr.JingLiang认为,在老年痴呆症患者中,这种导向/支撑蛋白质减少了一半,形成了“沉默的突触”——信号来了却没有反应。“这就是认知能力丧失的原因,”她说。

Dr.JingLiang实验室发现,复合黄酮类物质DFC可以显著提高导向/支撑蛋白的表达,从而提高抑制神经受体的数量以恢复神经信号的传导,改善大脑抑制神经受损导致的认知水平下降。

Dr.JingLiang在研究中确定了gephyrin-GABAA受体通路作为DFC治疗阿尔茨海默病的靶点。就像DFC阻止酒精影响大脑的γ-氨基丁酸(GABA)受体一样,DFC也可以恢复GABA突触功能,以改善记忆和学习能力。

“她有大量的轶事证据证明DFC对帕金森病的潜在疗效,”与梁合作进行这项研究的南加州大学药学院泰特斯家庭临床药学系教授达丽尔·戴维斯说。他补充说,DFC也可能被证明在治疗焦虑症、酒精使用障碍和创伤后应激障碍方面是有用的。另一个优点是,不像目前的焦虑和戒酒药物,如地西泮,DFC是不会上瘾的。

Dr.JingLiang发表的有关在改善认知、阿尔茨海默症的论文在2012年被正式发表在《神经科学》(Neuroscience)学术期刊上(Shen et al., 2012),被美国国家科学院评为“1000篇影响世界的论文之一”。

Dr.JingLiang2018年发表名为《Flavonoids isolated from Tibetan medicines, binding to GABAA receptor and the anticonvulsant activity》(从藏药中分离的黄酮类化合物,与GABAA受体结合并具有抗惊厥活性)的报告,研究指出DFC黄酮类化合物,是治疗癫痫的潜在候选药物。

Dr.JingLiang透过“抑制受体-导向支撑蛋白理论”,进行了药物及膳食补充剂的开发,SMARTO ONE产品正是在这样的背景下诞生。研发团队通过对几千种含有天然黄酮的的物质进行探索研究,按照中医药石理论成功锁定了几十种材料,从显齿蛇葡萄叶、枳椇子、乌梅等材料中提取的复合植物黄酮化合物——DFC,作用于GABA-A受体,对人体神经细胞功能起到正向调节作用。

2019年月8发表在Nature杂志上《Flavonid intake is associated with lower mortality in the Danish Diet Cancer and Health Cohort》(在丹麦饮食癌症和健康人群中,类黄酮的摄入与较低的死亡率相关)的论文指出,在丹麦对56048人进行23年的跟踪调查研究表明,每天食用500毫克黄酮类化合物可有效降低癌症、心血管疾病发生,降低28%死亡率。